Downloads

Die Pathologie des neuropathischen Schmerzes

Ursprünglich veröffentlicht im Newsletter der Siegel Rare Neuroimmune Association
Volume 4 Ausgabe 2
Oktober 2001

Anne Louise Oaklander, MD, PhD
Allgemeines Krankenhaus von Massachusetts, Boston, Massachusetts
Mary Gabb, MS
Leitender klinischer Redakteur, Champaign, Illinois

Korrespondenz: Anne Louise Oaklander, MD, PhD, Assistenzprofessorin für Anästhesiologie und Neurologie, Assistentin für Neuropathologie, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Clinic 3, Boston, MA 02114.

Abstrakt

Dieser Artikel fasst die klinische Präsentation und die verfügbaren Informationen zur Neuropathophysiologie des neuropathischen Schmerzes zusammen. Ein Überblick über die Anatomie des somatosensorischen Nervensystems, die an neuropathischen Schmerzen beteiligt ist, ist ebenfalls enthalten. Der Fokus liegt auf dem peripheren Nervensystem (PNS), da dessen Schmerzmechanismen besser definiert sind als im zentralen Nervensystem (ZNS). Außerdem tritt die überwiegende Mehrheit der neuralen Schäden im PNS auf, höchstwahrscheinlich aufgrund seiner erhöhten Exposition gegenüber traumatischen Verletzungen im Vergleich zum ZNS. Kliniker, die einige der Kardinalzeichen der häufigsten Neuropathien erkennen, können ihre Patienten früher diagnostizieren und behandeln und so die Belastung durch neuropathische Schmerzen verringern. Fortschritte in unserem Verständnis der neuronalen Mechanismen chronischer Schmerzen werden hoffentlich dazu beitragen, in Zukunft therapeutische Strategien zu definieren.

Copyright 2001 Galen Publishing, LLC. Erstmals veröffentlicht in der Septemberausgabe 2001 von Advanced Studies in Medicine, New Developments in the Management of Migraine and Neuropathic Pain (Band 1, Nummer 6: 237 – 240), www.ASIMCME.com.

Es gibt zwei Arten von chronischen Schmerzen: entzündliche nozizeptive Schmerzen, bei denen es sich um Schmerzen im Zusammenhang mit Gewebeschäden handelt, und neuropathische Schmerzen, die durch eine Schädigung der Nerven entstehen, die Schmerzsignale aus dem Gewebe übertragen, nicht durch eine Schädigung des Gewebes selbst. Neuropathischer Schmerz ist ein klassisches, lokalisierendes, neurologisches Zeichen. Es signalisiert eine Schädigung der nozizeptiven Neuronen, die Schmerzsignale übertragen, genauso wie Schwäche eine Schädigung der motorischen Bahnen signalisiert. Aus noch unbekannten Gründen entwickeln sich neuropathische Schmerzen jedoch nur bei einer Untergruppe von Patienten mit einer neurologischen Läsion. Es ist wichtig zu beachten, dass jede Art von Läsion (z. B. infektiös, neoplastisch oder vaskulär) Schmerzen hervorrufen kann, wenn sie die Schmerzbahnen beeinflusst.

Läsionen, die sich irgendwo innerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) oder des peripheren Nervensystems (PNS) befinden, können neuropathische Schmerzen hervorrufen, und sie unterliegen in hohem Maße mehreren Modifikatoren: genetisch, umweltbedingt und verhaltensbedingt.1,2 Bei Inzuchtstämmen von Ratten wurden genetische Unterschiede beobachtet, die zeigen, dass einige Rattenstämme nach einer Operation an peripheren Nerven ein auffälliges schmerzbezogenes Verhalten zeigen, während andere durch das gleiche Verfahren scheinbar unbeeindruckt bleiben.3 Genetische Modifikatoren können helfen, die unvollständige Expression von neuropathischen Schmerzen bei Patienten mit Läsionen zu erklären.

Die häufigste Art von neuropathischen Schmerzsyndromen sind die sensorischen Polyneuropathien, die Mononeuropathien und die zentralen Schmerzsyndrome.

Klinische Merkmale von neuropathischen Schmerzen

Das auffälligste Zeichen von neuropathischem Schmerz (im Gegensatz zu nozizeptivem Schmerz) ist das relative Fehlen einer Gewebepathologie. Die meisten Patienten haben keine offensichtliche Gewebeverletzung (obwohl sie möglicherweise eine frühere Verletzung hatten), klagen jedoch über Schmerzen, und ihre Beschwerden scheinen oft in keinem Verhältnis zu den Schmerzen zu stehen, die mit der ursprünglichen Verletzung zu erwarten wären.

Die Kardinalmerkmale von neuropathischem Schmerz umfassen konstanten Schmerz, der oberflächlich oder tief, scharf oder schmerzend sein kann, stechender Schmerz (d. h. plötzliche und scharfe, starke Schmerzausbrüche) und Allodynie (d. h. Schmerz, der nach normalerweise nicht schmerzhaften Reizen auftritt, wie z leichte Berührung). Patienten mit Allodynie können Schwierigkeiten beim Tragen von Kleidung haben. Neurologen suchen bei neurologischen Störungen oft nach motorischen Defiziten, doch viele neuropathische Schmerzpatienten haben keine motorischen Schäden. Wenn motorische Defizite vorhanden sind, können sie bei der Lokalisierung des Bereichs der Nervenschädigung hilfreich sein, da die verfügbaren Technologien zur Lokalisierung motorischer Defizite (z. B. Elektromyographie) besser entwickelt sind als die derzeitigen Methoden zur Lokalisierung sensorischer Defizite.

PNS-Läsionen

Polyneuropathien

Viele Polyneuropathien sind gemischt (dh sensorische und motorische Nerven sind betroffen), obwohl einige Patienten eine rein sensorische Neuropathie und einige eine gemischte autonome Neuropathie haben können. Wenn der Patient über Schmerzen klagt, deutet dies darauf hin, dass die Neuropathie ihre kleinen nozizeptiven Fasern betrifft. Einige sensorische Neuropathien betreffen hauptsächlich die großen sensorischen Fasern und erzeugen ein Muster von sensorischer Ataxie und Verlust der Propriozeption, während Neuropathien, die die kleinen Fasern betreffen, Schmerzen verursachen.

Diagnose peripherer Neuropathien

Herkömmliche Methoden wie Elektromyographie und Nervenleitungsuntersuchungen sind vor allem dann nützlich, wenn die Neuropathie die motorischen Fasern oder die großen sensorischen Fasern betrifft. Nervenleitungsstudien spiegeln die Leitung in den großen myelinisierten Axonen wider; sie spiegeln keine Aktivität in den kleinen myelinisierten Fasern und nicht myelinisierten C- und Ad-Fasern wider. Somit schließen normale Studienergebnisse der Nervenleitung die Diagnose einer Neuropathie nicht aus.

Quantitative sensorische Tests sind eine hilfreiche Ergänzung, aber nicht überall verfügbar. Es beinhaltet die Anwendung kontrollierter mechanischer, thermischer oder chemischer Reize. Die Patienten berichten über ihre Wahrnehmung des Reizes und geben den Punkt an, an dem es schmerzhaft wird, was eine Bewertung der sensorischen Schwelle des Patienten für verschiedene Arten von Reizen ermöglicht.

Die Suralnervenbiopsie ist eine Technik, die aufgrund der daraus resultierenden Narbenbildung sowie des Risikos für Infektionen, sensorische Defizite und ironischerweise bei einigen Patienten neuropathische Schmerzsyndrome seltener angewendet wird.4 Hautbiopsien beginnen bei vielen Patienten die Suralnervenbiopsien für die Diagnose peripherer sensorischer Erkrankungen zu ersetzen. Hautbiopsien erfordern die Entnahme einer kleinen Probe der Epidermis unter örtlicher Betäubung an einer beliebigen Stelle des Körpers. Hautbiopsien können wiederholt werden, was nützlich ist, um das Ansprechen auf die Therapie oder den Krankheitsverlauf zu überwachen. Die Biopsieprobe wird mit einem Antikörper gegen PGP9.5, einem panaxonalen Marker, immunmarkiert, sodass die kleinen sensorischen Nervenenden in der Haut mit einem Lichtmikroskop gesehen und gezählt werden können. Hautbiopsien ermöglichen eine quantitative Messung der sensorischen Nervenenden in der Epidermis, da sie als einzelne Nervenenden vorliegen, die gezählt werden können. Die Messung der sensorischen Nerven, die in der Dermis enden (dh der großen, myelinisierten Ab-Fasern, die Berührungen codieren), kann nicht so genau sein, da dermale Axone dazu neigen, sich in Bündeln zusammenzuballen.5

Normative Daten sind verfügbar, um die normale Dichte von Hautnervenenden zu zeigen und einen Vergleichspunkt für den Testpatienten bereitzustellen.6 Genau wie Suralnervenbiopsien werden klinisch diagnostische Hautbiopsien jedoch nur in spezialisierten Zentren wie der Johns Hopkins University und dem Massachusetts General Hospital angeboten.

Diese epidermalen Neuriten sind fast alle Nozizeptoren. Viele andere Arten von sensorischen Rezeptoren befinden sich in der Dermis, sodass sie nicht in die Zählung der epidermalen Nervendichte einbezogen werden. Hautbiopsien sind daher besonders nützlich für Patienten mit Erkrankungen von Schmerzneuronen. Eine aktuelle Studie von Oaklander et. Al. zeigten, dass bei Patienten mit Postzosterschmerz PHN weniger Nervenenden in der Haut verbleiben als bei Patienten ohne PHN nach Gürtelrose (auch die dermale Innervation ist bei PHN nach Gürtelrose reduziert).7 Tatsächlich zeigen alle Hautbiopsiestudien von neuropathischen Schmerzpatienten, dass die epidermale Innervation bei neuropathischen Schmerzsyndromen reduziert ist.8-10 Oaklander hat kürzlich gezeigt, dass ein minimaler Innervationsgrad von etwa 650 Neuriten/mm2 notwendig sein kann, um Schmerzen nach einer Gürtelrose zu vermeiden. Unterhalb dieser Schwelle bleibt die Mindestanzahl an primären nozizeptiven Neuronen nicht erhalten und das Ergebnis ist PHN.11

Pathophysiologie der Mononeuropathien

Nervenwurzeln sind anfällig für Kompression (z. B. kompressive Radikulopathie, Infektionen und Tumore). Wenn sich die Läsion proximal zum Spinalganglion befindet, kann eine Anomalie der zentralen Axone, aber nicht unbedingt der peripheren Axone vorliegen. Daher werden Tests, die auf die peripheren Axone abzielen, die Verletzung in diesen Situationen nicht erkennen. Ebenso ist eine vollständige Degeneration des Axons nicht erforderlich, um klinische Symptome hervorzurufen: Läsionen können in Form einer perinodalen Retraktion von Myelin oder offener Demyelinisierung vorliegen. Es wird angenommen, dass eine Demyelinisierung mit ephaptischer Ausbreitung von Aktionspotentialen zwischen benachbarten Axonen Ausbrüchen stechender Schmerzen zugrunde liegt, da sich die Aktionspotentiale, die entlang einiger weniger Fasern übertragen werden, unangemessen auf viele andere Axone ausbreiten können.

Neuropathischer Schmerz kann auch aus der Umgestaltung von Zellmembranen sensorischer Neuronen nach einer Verletzung resultieren. Die umgebaute Membran entwickelt neue Eigenschaften, die Aktionspotentiale an Stellen erzeugen, an denen normalerweise keine Aktionspotentiale erzeugt werden. Die Übertragung kann auch anormal sein. Wenn mechanische Wandler in axonalen Sprossen vorhanden sind, die sich entlang eines beschädigten Nervs befinden, kann eine einfache Berührung Schmerzen verursachen.

Operationen sind eine weitere Ursache für schmerzhafte Mononeuropathien. Eine kürzlich durchgeführte Übersicht über durch Operationen und Traumata verursachte chronische Schmerzen legt nahe, dass Trauma und Operation nicht zusammen als eine einzige kategorische Ursache für chronische Schmerzen betrachtet werden sollten. Unfalltrauma-Schmerzpatienten sind eher jünger und männlich als Patienten mit iatrogener Nervenverletzung. In einer Studie mit chronischen Schmerzpatienten war eine Operation bei bis zu einem Viertel der Studienpopulation eine Ursache für Schmerzen.12

Komplexes regionales Schmerzsyndrom

Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eines der schwersten und mysteriösesten neuropathischen Schmerzsyndrome. CRPS-Patienten sind in der Regel zwischen 30 und 40, können aber auch jünger sein. Eine häufige Ursache für Nervenverletzungen bei CRPS sind Traumata bei der Arbeit oder beim Sport und in der Freizeit, was das relativ junge Alter der Patienten erklärt. Interessanterweise berichten etwa 5 % bis 10 % der CRPS-Patienten über kein Trauma in der Vorgeschichte. Es ist wichtig zu erkennen, dass es möglicherweise eine Art inneres Trauma gab, das nicht erkannt wurde.

Zu den klinischen Symptomen von CRPS gehören immer Schmerzen, Hyperalgesie und Allodynie. Wenn auch motorische Axone beschädigt sind, kann es zu Dystonie, Schwäche oder Atrophie kommen. Eine übliche Darstellung ist, dass der Patient einen einzigen Handschuh über der schmerzenden Hand trägt, um sie vor schmerzhaftem Kontakt zu schützen und vielleicht etwas Linderung durch die andauernde sanfte, mechanische Stimulation durch den Handschuh zu erhalten.

Die International Association for the Study of Pain (IASP) klassifiziert CRPS entweder als CRPS I (Schmerz ohne bekannte Nervenverletzung) oder CRPS II (Schmerz mit bekannter Nervenverletzung).13,14 Ansonsten sind sie klinisch identisch. Es ist wahrscheinlich, dass Patienten bei CRPS II zumindest in den meisten Fällen tatsächlich eine Verletzung haben, die noch nicht erkannt wurde.

Extraterritorialer Schmerz wird oft bei CRPS beobachtet, der sich entweder außerhalb des Verletzungsbereichs (häufig proximal) oder auf die gesamte Extremität ausdehnt. Spiegelschmerzen oder Schmerzen in der anderen Extremität oder dem Bereich unmittelbar gegenüber der ursprünglichen Verletzung sind ebenfalls häufig. Es ist ratsam, Patienten mit CRPS zur weitergehenden Abklärung an ein Zentrum mit Erfahrung in der Diagnose von Nervenverletzungen zu überweisen.

Läsionen, die das neurosensorische Ganglion betreffen

Die sensorischen Ganglien werden seltener geschädigt als die peripheren Nerven, da sie durch die Wirbel ziemlich gut geschützt sind. Sie sind jedoch anfällig für knöcherne Kompression. Mehrere paraneoplastische Syndrome und andere Autoimmunerkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom) können diese Ganglien angreifen.15

Das mit Abstand häufigste Problem mit sensorischen Ganglien ist Herpes zoster oder Gürtelrose, von dem derzeit 15 % der Amerikaner betroffen sind.16 Diese Läsionen betreffen die sensorischen Ganglien selbst: das Trigeminusganglion, das das Gesicht innerviert, oder die Spinalganglien, die den Körper innervieren. Akute Gürtelrose kann am Körper oder im Gesicht auftreten. Das wichtigste Problem bei einer Herpes-Zoster-Infektion ist die PHN, die in etwa 10 % der Fälle von Gürtelrose auftritt.17 PHN kann lange nach dem Abklingen der Gürtelrose andauern und ist bei manchen Patienten eine lebenslange Erkrankung. Das Risiko für PHN ist direkt proportional zum Alter.18

Gürtelrose führt dazu, dass sensorische Ganglienzellkörper und ihre Axone absterben.19,20 Bei einigen Patienten sind diese Reduktionen der Nervenenden bilateral und segmental.7,21

ZNS-Läsionen

ZNS-induzierter neuropathischer Schmerz ist seltener als PNS-induzierter neuropathischer Schmerz. Klinische Zustände, die die lateralen Tractus spinothalamicus betreffen, verursachen mit weit größerer Wahrscheinlichkeit Schmerzen als Zustände, die die Dorsalsäule und die medialen Lemnisci betreffen. Nicht ungewöhnlich in der klinischen Praxis sind Syrinxen (abnormale Hohlräume im Rückenmark), die sensorische Fasern beim Kreuzheben beeinträchtigen. Wenn sich Syrinxen vergrößern, können sich Patienten ohne motorischen Befund mit einem schweren segmentalen Schmerzsyndrom vorstellen, da die motorischen Axone lateral im Rückenmark lokalisiert bleiben.

Im ZNS gibt es keine Krankheit, die neuropathische Schmerzen verursacht; Es kann bei Schlaganfall oder Multipler Sklerose oder bei jedem Krankheitszustand auftreten, bei dem eine Läsion die aufsteigenden Schmerzbahnen beeinflusst.22-24 Eine Rückenmarksverletzung kann Verletzungen sowohl des PNS als auch des ZNS kombinieren.

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) hat kürzlich das Vorhandensein einer weit verbreiteten kortikalen Plastizität gezeigt, von denen einige für extraterritoriale Schmerzen oder die Ausbreitung von Schmerzen verantwortlich sein können. Freie Synapsen von sterbenden Neuronen werden oft durch Neuronen in angrenzenden Bereichen gefüllt. Diese Plastizität könnte erklären, warum ein Patient mit Phantomschmerzen in einer amputierten Hand diesen Schmerz durch leichtes Berühren in der Nähe seines Mundwinkels auslösen kann. Im Cortex Homunculus befindet sich die Mundregion neben der Hand, sodass möglicherweise Fasern aus dem Mundbereich in den Handbereich gesprossen sind.

Zusammenfassung

Neuropathischer Schmerz signalisiert eine Schädigung nozizeptiver Neuronen, genauso wie Schwäche eine Schädigung motorischer Nerven anzeigt. Leider ist die Lokalisierung von Läsionen in nozizeptiven Bahnen nicht immer einfach. Das Verständnis der Neurophysiologie von neuropathischen Schmerzen kann dem Arzt jedoch helfen, die beste Behandlung zu diagnostizieren und zu bestimmen. In Zukunft hoffen wir auf bessere Marker oder Labortests, um sensorische neurale Verletzungen zu bestätigen.

Bibliographie

  1. Mogil JS, Grisel JE. Transgene Schmerzstudien. Schmerz. 1998;77(2):107-28.
  2. Shir Y, Ratner A, Seltzer Z. Die Ernährung kann das Autonomieverhalten bei Ratten nach peripherer Neurektomie verändern. Neurosci Lett. 1997;236(2):71-74.
  3. Mogil JS, Wilson SG, Bon K, et al. Vererbbarkeit von Nichtzizeption I: Antworten von 11 Inzucht-Mausstämmen auf 12 Messungen der Nozizeption. Schmerz. 1999;80(1-2):67-82.
  4. Gabriel CM, Howard R., Kinsella N., et al. Prospektive Studie über den Nutzen der Suralnervenbiopsie. J Neurol Neurochirurgie Psychiatrie. 2000;69(4):442-446.
  5. Krüger L, Perl ER, Sedivec MJ. Feinstruktur myelinisierter mechanischer Nozizeptorenden in behaarter Katzenhaut. J Comp Neurol. 1981;198(1):137-154.
  6. McArthur JC, Stocks EA, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW. Epidermale Nervenfaserdichte: Normativer Referenzbereich und diagnostische Effizienz. Arch Neurol. 1998;55(12):1513-1520.
  7. Oaklander AL, Romans K, Horasek S, Stocks A, Hauer P, Meyer RA. Eine einseitige postherpetische Neuralgie ist mit einer bilateralen sensorischen Neuronenschädigung verbunden. Anna Neurol. 1998;44(5):789-795.
  8. Holland NR, Aktien A, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW, McArthur JC. Intraepidermale Nervenfaserdichte bei Patienten mit schmerzhafter sensorischer Neuropathie. Neurologie. 1997;48(3):708-711.
  9. Periquet MI, Novak V, Collins MP, et al. Schmerzhafte sensorische Neuropathie: Prospektive Bewertung mittels Hautbiopsie. Neurology 1999;53(8):1641-1647.
  10. Scott LJ, Griffin JW, Luciano C, et al. Quantitative Analyse der epidermalen Innervation bei Morbus Fabry. Neurology 1999;52(6):1249-1254.
  11. Oaklander AL. Die Dichte der verbleibenden Nervenenden in der menschlichen Haut mit und ohne postzosterische Neuralgie nach Gürtelrose. Schmerz. 2001;92(1-2):139-145.
  12. Crombie IK, Davies HT, Macrae WA. Schnitt und Stoß: vorausgegangene Operationen und Traumata bei Patienten, die eine Klinik für chronische Schmerzen besuchen. Schmerz. 1998;76(1-2):167-171.
  13. Stanton-Hicks M, Janig W, Hassenbusch S, Haddox JD, Boas R, Wilson P. Sympathische Reflexdystrophie: Ändern von Konzepten und Taxonomie. Schmerz. 1995;63(1):127-133.
  14. Website der International Association for the Study of Pain. IASP-Schmerzterminologie. Verfügbar unter: https://www.halcyon. com/iasp/terms-p.html. Abgerufen am 13. Juli 2001.
  15. Griffin JW, Cornblath DR, Alexander E, et al. Ataktische sensorische Neuropathie und Spinalganglionitis im Zusammenhang mit dem Sjögren-Syndrom. Anna Neurol. 1990;27(3):304-315.
  16. Kurtzke JF. Neuroepidemiologie. Anna Neurol. 1984; 16(3):265-277.
  17. Straus SE. Gürtelrose. Sorgen, Salben und Lösungen. JAMA. 1993;269(14):1836-1869.
  18. De Morgas JM, Kierland RR. Das Ergebnis von Patienten mit Herpes zoster. Arch Dermatol. 1957;75:193-196.
  19. Leiter H, Campbell AW, Kennedy PG. Die Pathologie des Herpes zoster und seine Auswirkung auf die sensorische Lokalisation. Rev Med Virol. 1997;7(3)131-143.
  20. Watson CP, Deck JH, Morshead C, Van der Kooy D, Evans RJ. Postherpetische Neuralgie: weitere Post-Mortem-Studien von Fällen mit und ohne Schmerzen. Schmerz. 1991;44(2):105-117.
  21. Watson CP, Midha R., Devor M., Nag S., Munro C., Dostrovsky JO. Postherpetische Trigeminusneuralgie post mortem: klinisch einseitig, pathologisch beidseitig. In: Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Devor M, Rowtham MC, Weisenfeld-Hallin Z, Hrsg. IASP-Presse: Seattle, WA; 2000: 733–739.
  22. Moulin DE, Foley KM, Ebers GC. Schmerzsyndrome bei Multipler Sklerose. Neurologie. 1988;38(12):1830-1834.
  23. Goetz CG, Tanner CM, Levy M, Wilson RS, Garron DC. Schmerzen bei der Parkinson-Krankheit. Bewegungsstörung. 1986; 1(1):45-49.
  24. Andersen G., Vestergaard K., Ingeman-Nielsen M., Jensen TS. Inzidenz von zentralen Schmerzen nach Schlaganfall. Schmerz. 1995;61(2):187-193.