Intro: [00:00:00] ABCs of NMOSD ist eine 10-teilige Bildungs-Podcast-Serie, um Wissen über die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung oder NMOSD zu teilen, eine seltene rezidivierende Autoimmunerkrankung, die bevorzugt Entzündungen der Sehnerven und des Rückenmarks verursacht. Die ABCs of NMOSD-Podcast-Serie wird von SRNA, der Siegel Rare Neuroimmune Association, in Zusammenarbeit mit der Sumaira Foundation for NMO, der Connor B. Judge Foundation und der Guthy-Jackson Charitable Foundation veranstaltet. Diese Aufklärungsreihe wird durch ein Patientenaufklärungsstipendium von VielaBio ermöglicht.

GG deFiebre: [00:00:59] Hallo zusammen und willkommen zur ABCs of NMOSD-Podcast-Serie. Der heutige Podcast trägt den Titel „Understanding Clinical Trial Results for NMOSD Therapies“. ABCs of NMOSD ist eine zehnteilige Bildungs-Podcast-Serie, um Wissen über Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störungen zu teilen. Mein Name ist GG deFiebre von der Siegel Rare Neuroimmune Association und ich werde diesen Podcast moderieren.

[00:01:25] ABCs of NMOSD wird durch ein Patientenaufklärungsstipendium von Viela Bio ermöglicht. Viela Bio widmet sich der Entwicklung und Vermarktung neuartiger lebensverändernder Medikamente für Patienten mit einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen und schweren Entzündungskrankheiten. Der Ansatz des Unternehmens, der auf die zugrunde liegende molekulare Pathogenese der Krankheit abzielt, zielt darauf ab, die Entwicklung präziserer Therapien zu ermöglichen, Patienten zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen, und mehrere Indikationen für jeden Produktkandidaten zu verfolgen. Weitere Informationen über Viela finden Sie unter vielabio.com.

[00:02:01] Für den heutigen Podcast freuen wir uns, von Dr. Levy und Dr. Sotirchos begleitet zu werden.

[00:02:06] Dr. Michael Levy ist außerordentlicher Professor für Neurologie am Massachusetts General Hospital und Forschungsdirektor der Abteilung für Neuroimmunologie und Neuroinfektiöse Erkrankungen. Er absolvierte das MD-PhD-Programm am Baylor College of Medicine mit einem Schwerpunkt auf Neurowissenschaften. Im Jahr 2009 wurde Dr. Levy als Assistant Professor an die Johns Hopkins Fakultät berufen, wo er die Neuromyelitis Optica Clinic and Research Laboratory gründete. 2019 wechselte er an das Massachusetts General Hospital und die Harvard Medical School, um das Forschungsprogramm für Neuroimmunologie zu entwickeln. Klinisch ist Dr. Levy auf die Betreuung von Patienten mit seltenen neuroimmunologischen Erkrankungen spezialisiert, darunter Neuromyelitis optica, transversale Myelitis, MOG-Antikörperkrankheit, akute disseminierte Enzephalomyelitis und Optikusneuritis. Neben neuroimmunologischen Kliniken hat Dr. Levy ein besonderes Interesse an Patienten mit oberflächlicher Siderose des zentralen Nervensystems. Dr. Levy ist der Hauptforscher mehrerer klinischer Studien und Arzneimittelstudien für all diese Erkrankungen. Im Labor konzentriert sich die Forschung auf die Entwicklung von Tiermodellen der Neuromyelitis optica und der Transversalen Myelitis mit dem Ziel der Verträglichkeit als nachhaltige Langzeitbehandlung.

[00:03:20] Dr. Sotirchos ist Neurologe und Direktor des Johns Hopkins Neuromyelitis Optica Center. Er erwarb seinen medizinischen Abschluss an der National and Kapodistrian University of Athens und absolvierte seine Facharztausbildung für Neurologie am Johns Hopkins Hospital. Anschließend absolvierte er eine Fellowship-Ausbildung in Neuroimmunologie am Johns Hopkins Hospital als Sylvia Lawry Fellow der National Multiple Sclerosis Society. Seine Forschung konzentriert sich auf die Anwendung von bildgebenden Verfahren, einschließlich retinaler optischer Kohärenztomographie und Magnetresonanztomographie des Gehirns, um Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica und andere neuroimmunologische Erkrankungen zu untersuchen. Seine Arbeit konzentriert sich insbesondere auf die Beteiligung des Sehwegs bei diesen Erkrankungen und zielt darauf ab, Mechanismen der Neurodegeneration zu charakterisieren und neue Biomarker zur Vorhersage und Überwachung des Krankheitsverlaufs und des therapeutischen Ansprechens zu identifizieren.

[00:04:13] Willkommen und vielen Dank, dass Sie sich heute zu uns gesellt haben.

Dr. Michael Levy: [00:04:16] Danke. Danke, dass Sie uns haben.

GG deFiebre: [00:04:19] Danke.

[00:04:20] Zu Beginn werden wir ein wenig darüber sprechen, was in eine klinische Studie einfließt, was die Aspekte der klinischen Studie sind und was sie für Personen mit NMOSD bedeutet. Ich übergebe es zuerst an Dr. Levy. Wer führt klinische Studien für Arzneimittel durch? Sind es pharmazeutische Unternehmen, medizinische Einrichtungen, Bildungseinrichtungen?

Dr. Michael Levy: [00:04:39] Alle oben genannten. Jeder kann eine klinische Studie durchführen. Typischerweise hängt es davon ab, ob das Medikament noch patentiert ist und ob Unternehmen noch Geld mit dem Medikament verdienen können, dann werden die Unternehmen die Studien durchführen, weil sie eine gewisse Rendite erzielen können. Es gibt viele ältere Medikamente, die wiederverwendet werden können. In der Regel haben diese keinen Patentschutz mehr, keine Patentlaufzeit mehr. Diese Studien werden entweder von der Regierung finanziert oder von akademischen Einrichtungen oder großen philanthropischen Organisationen durchgeführt.

GG deFiebre: [00:05:15] Großartig. Danke schön. Und welche Anforderungen muss ein Medikament erfüllen, bevor es in die klinische Erprobungsphase am Menschen übergeht? Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:05:28] Das hängt bis zu einem gewissen Grad davon ab, was Mike uns bereits gesagt hat, ob es sich um ein völlig neues Medikament handelt oder um ein Medikament, das es bereits gibt und das einige Sicherheitserfahrung hat. Wenn es sich um ein völlig neues Medikament handelt, wird ein Medikament normalerweise zunächst im Labor entwickelt und an Tieren getestet. Damit eine klinische Studie beginnen kann, um in eine Art Phase-XNUMX-Studie am Menschen überzugehen, sollte das Medikament eine Prüfzulassung für ein neues Medikament von der FDA erhalten. Das funktioniert so, dass derjenige, der dieses neue Medikament sponsert – so typischerweise, wenn es sich um ein völlig neues Medikament handelt, das normalerweise ein Pharmaunternehmen ist – dass der Medikamentensponsor bei der FDA die Zulassung beantragen müsste, wobei die Sicherheitsdaten basierend auf Tieren vorgelegt werden müssten Tests und vorklinische Entwicklung, um zu begründen, dass dieses Medikament das Potenzial hat, bei der untersuchten Erkrankung wirksam zu sein, und dass ausreichende Sicherheitsdaten vorliegen, um mit Tests am Menschen zu beginnen.

GG deFiebre: [00:06:27] Großartig. Danke schön. Und um das fortzusetzen, Dr. Levy, was sind die verschiedenen Phasen, die klinische Studien durchlaufen, und was beinhalten sie jeweils? Ich würde sagen, auch ab dieser präklinischen Phase.

Dr. Michael Levy: [00:06:40] Die vorklinische Phase findet normalerweise im Labor statt, wo das Medikament untersucht wird, vielleicht in Mausmodellen oder Rattenmodellen oder anderen Modellen, die Ihnen, wie Dr. Sotirchos sagte, ein gewisses Vertrauen geben können, dass dieses Medikament ist wird tun, was Sie denken, dass es tun wird. Und dann bringen Sie diese präklinischen Daten zur FDA, um eine Phase-XNUMX-Studie zu starten, in der Sie vorschlagen, entweder bei gesunden Kontrollpersonen oder bei Ihrer Krankheitspopulation Menschen diesem Medikament auszusetzen und zu sehen, ob es irgendwelche Sicherheitsbedenken gibt. Es ist normalerweise eine kleine Studie und es ist nicht viel Exposition. Die Idee ist, dass Sie nur ein Sicherheitssignal erhalten möchten, und wenn es sich in diesem Zusammenhang als sicher erweist, fahren Sie mit Phase zwei fort, die normalerweise in der Krankheitspopulation stattfindet und eine Dosisstrategie umfasst. Sie möchten also wissen, wie viel ein Medikament enthält, sodass Sie möglicherweise mehrere verschiedene Arme mit unterschiedlichen Dosen haben. Und Sie möchten auch versuchen, ein Gefühl dafür zu bekommen, welches Ergebnismaß Sie in einer großen Studie verwenden möchten. Ergebnismaße könnten also ein Rückfallrisiko sein, oder es könnte ein Grad der Behinderung sein, oder was auch immer Ihr Ergebnis ist, Sie möchten versuchen, dies in Ihrer Phase-XNUMX-Studie zu testen. Damit Sie bis zum Start Ihrer Phase-XNUMX-Studie alles perfekt haben. Sie wissen, welche Dosis Sie verwenden möchten, Sie wissen, welches Ergebnis Sie möchten, Sie wissen, dass die Sicherheit in Ordnung sein wird. Die Phase-XNUMX-Studie ist wirklich der Ort, an dem Sie die Wirksamkeit demonstrieren, und Sie bringen diese Daten zur FDA, und die FDA wird sagen: „Ja, es ist in dem von Ihnen vorgeschlagenen Kontext wirksam, es ist sicher genug“, und dann wird es genehmigt oder nicht.

[00:08:16] Dann gibt es eine Phase vier, die normalerweise von der Pharmafirma gesponsert wird, um weiterhin mehr Informationen über das Medikament in der realen Umgebung zu sammeln. Denn in der realen Welt ist es möglicherweise nicht so kontrolliert wie in einer klinischen Studie. Und Sie möchten wissen, ob es später neue Sicherheitssignale oder Wirksamkeitsbedenken gibt.

GG deFiebre: [00:08:35] Und gibt es irgendwelche Unterschiede in der Bevölkerung, die sich in jeder der Phasen befindet? Dr. Levy?

Dr. Michael Levy: [00:08:41] Normalerweise betrifft Phase eins gesunde Menschen, aber es könnte manchmal die Patientenpopulation sein. So habe ich zum Beispiel einige Phase-4-Studien für Medikamente vorgeschlagen, die in den USA noch nicht verwendet wurden, und ich habe vorgeschlagen, sie in unseren Patientenpopulationen einzusetzen. Das kannst du machen. Normalerweise wollen Pharmaunternehmen gesunde Kontrollen, nur um zu sehen, ob es irgendwelche Sicherheitssignale gibt, die auftreten können. Und dann, in Phase zwei und Phase drei und Phase vier, ist es normalerweise fast immer alles in genau der Patientenpopulation, die sie wollen. Tatsächlich wird es für NMO sogar noch mehr geparst, weil es NMO-Patienten gibt, die positiv für den NMO-Antikörper sind, und dann gibt es diejenigen, die negativ sind. Die Studien, die wir heute besprechen werden, umfassten entweder eine oder beide, seronegative und seropositive, aber letztendlich kam die FDA zu dem Schluss, dass alle drei Medikamente nur bei seropositiven und Aquaporin-XNUMX-seropositiven Medikamenten wirksam sind.

[00:09:34] Die Patientenpopulation ist eine Sache, aber noch feinere, granulare Details darüber, welche Patientenpopulation innerhalb von NMO ist, dass die FDA auch darüber eine Entscheidung treffen kann.

GG deFiebre: [00:09:45] Okay, danke. Und nachdem ein Medikament diese Phasen der Studien durchlaufen hat, welche Anforderungen muss ein Medikament erfüllen, um schließlich die FDA-Zulassung zu erhalten, um ein Medikament zu sein, das der Öffentlichkeit zur Verfügung steht? Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:10:01] Als Dr. Levy ein wenig über die Phasen sprach, müsste der Sponsor der FDA nachweisen, dass das Medikament die Wirksamkeitskriterien für die vorgeschlagene Indikation erfüllt. Im Falle von NMO beispielsweise war das primäre Ergebnis in den Phase-XNUMX-Studien eine Verringerung des Rückfallrisikos, also eine Verringerung des Rückfallrisikos bei Patienten mit NMO und der Nachweis, dass auch das Sicherheitsprofil akzeptabel ist.

[00:10:31] Und noch einmal, es ist nicht so, dass der Sponsor nach der Phase-XNUMX-Studie zur FDA geht. Die FDA ist in der Regel frühzeitig in diesen Prozess involviert, da die FDA, wie ich bereits erwähnt habe, die Zulassung für ein Medikament erteilen muss, um zunächst in Phase-XNUMX-Tests einzutreten, indem sie dem neuen Prüfpräparat den Status für dieses Medikament erteilt. Die FDA ist also in alle Phasen involviert und kann helfen, den Prozess der klinischen Studie zu leiten, um sicherzustellen, dass die Dinge angemessen durchgeführt werden und ihre Zulassungskriterien erfüllen. Aber im Allgemeinen beweist es, dass das Medikament wirkt und ein akzeptables Sicherheitsprofil hat.

GG deFiebre: [00:11:12] Okay, großartig. Danke schön. Und wie sieht dann der typische Zeitplan für eine klinische Studie aus, ausgehend von dieser präklinischen Phase? Und dann, wie lange dauert es, bis jede Phase abgeschlossen ist? Dr. Levy?

Dr. Michael Levy: [00:11:23] Es ist zu lang. Das ist das Problem. Die präklinische Phase könnte also ein Jahr, ein oder zwei oder drei oder vier Jahre dauern, je nachdem, wie viel über das Medikament bekannt ist. Und dann ist die Phase-XNUMX-Studie wahrscheinlich die schnellste, weil es nur wenige Patienten sind und alles, was Sie suchen, Sicherheit ist. Phase zwei kann manchmal zwei, drei, vier Jahre dauern, weil es im Grunde ein vollständiger Versuch ist, man hat einfach viele verschiedene Parameter, die man testet. Und dann eine Phase-XNUMX-Studie, alle in NMO dauerten vier oder fünf Jahre, sogar bevor sie die FDA-Zulassung erhielten. Patienten müssen sehr, sehr lange warten, bis ein Medikament von der FDA zugelassen wird.

GG deFiebre: [00:12:04] Richtig. Und dann, können Sie ein wenig über den Unterschied zwischen verschiedenen Studienarten erklären? So könnte jemand zum Beispiel den Begriff placebokontrolliert oder verblindet oder doppelt verblindet hören. Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:12:19] Also erstmal mit dem Komparatorarm anfangen. Wenn wir also ein Medikament testen, müssen wir beweisen, dass es besser ist als irgendein Vergleich im Allgemeinen. Und weil wir es sonst nicht unbedingt wissen… Wenn wir also nur einen Vorher/Nachher-Vergleich machen und sehen, ob es jemandem zum Beispiel besser ging oder seine Rückfallrate nach Beginn eines Medikaments zurückgegangen ist, wissen wir es nicht unbedingt ob das sowieso passiert wäre oder ob das Medikament das tatsächlich getan hätte. Die Art und Weise, wie Studien im Allgemeinen funktionieren, insbesondere wenn wir die Phase drei erreichen, in der wir versuchen, die Wirksamkeit des Medikaments nachzuweisen, ist die Art und Weise, wie Studien funktionieren, dass Patienten, die potenzielle Teilnehmer an der Studie sind, randomisiert werden, was bedeutet dass sie nach dem Zufallsprinzip entweder das Medikament erhalten, dessen Wirksamkeit wir beweisen wollen, oder eine Art Vergleichsbehandlung.

[00:13:14] Nun, im Zusammenhang mit einer Krankheit, für die es kein zugelassenes Medikament wie NMO gibt, als all diese Studien begannen, erhielt der Vergleichsarm ein Placebo. Das heißt, sie erhielten beispielsweise, wenn das Medikament eine Infusion war, auch eine Infusion mit dem gleichen Zeitplan wie die Patienten, die mit dem aktiven Medikament behandelt wurden, aber es wäre nur Kochsalzlösung, die im Wesentlichen nur Wasser ist. Also keine Drogen. Und der Grund dafür ist, um zu vermeiden, dass andere Faktoren die Gruppen beeinflussen. Sicherstellen, dass wirklich der einzige Unterschied zwischen den beiden untersuchten Gruppen – in diesem Fall die Personen, die das aktive Medikament oder das Placebo erhalten haben – in anderen Merkmalen ziemlich ähnlich sind und ein ähnliches Risiko für das untersuchte Ergebnis haben.

[00:14:02] Nun, wenn bereits ein Medikament verfügbar ist, werden neue Medikamente im Allgemeinen oft mit dem bereits verwendeten Behandlungsstandard oder einer Erkrankung verglichen, weil es möglicherweise unethisch wäre, den Patienten einem Risiko auszusetzen ein Placebo einzunehmen, wenn für diese Indikation oder Behandlung bereits ein Medikament zugelassen ist. Das ist also der eine Aspekt, der Komparator.

[00:14:26] In Bezug auf die Verblindung sind Phase-XNUMX-Studien typischerweise doppelblind, was bedeutet, dass weder der behandelnde Arzt noch der Studienteilnehmer tatsächlich wissen, ob sie das aktive Medikament oder das Placebo in dem Fall erhalten der NMO-Studien, die wir diskutieren. Und der Grund dafür ist, zu vermeiden, dass sich Vorurteile in die Studie einschleichen. Denn zum Beispiel auf der Seite des Arztes wollen wir auf der einen Seite wirklich das Gefühl haben, dass das, was wir tun, dem Patienten nützt. Wenn ich der behandelnde Neurologe bin und ein mir bekannter Patient ein aktives Medikament oder ein Placebo erhält, könnte dies meine Wahrnehmung beeinflussen, ob der Patient auf die Therapie anspricht oder nicht. Das nicht zu wissen, diese Informationen nicht zu haben, entfernt das aus der Gleichung. Dasselbe gilt für die Patientenseite, sodass die Teilnehmer an der Studie wissen, was ihnen zugeteilt wird, und entweder wissen, dass sie einem Placebo oder einem aktiven Medikament zugeteilt werden, was ihre Wahrnehmung ihrer Symptome beeinflussen kann wie sie die Wirkung der Therapie wahrnehmen. Also entweder positiv oder negativ. So könnte der Teilnehmer, der weiß, dass er mit einem aktiven Medikament behandelt wird, möglicherweise Nebenwirkungen erfahren, die möglicherweise tatsächlich nicht mit dem Medikament zusammenhängen, nur weil er dieses Wissen hat, und er kann Dinge zuschreiben, die nicht mit dem Medikament zusammenhängen dazu.

[00:15:52] Alternativ könnte ein Patient eine subjektive Verbesserung erfahren, indem er einfach weiß, dass er mit einem aktiven Medikament und nicht mit einem Placebo behandelt wird. Auf diese Weise werden diese Verzerrungen in der Studie vermieden.

GG deFiebre: [00:16:04] Großartig. Ich denke, das war ein wirklich guter Überblick über die verschiedenen Begriffe, die verwendet werden könnten, und wie man den Leuten helfen kann, die Studienergebnisse zu verstehen. Wir sprechen auch über perspektivische versus retrospektive Studien und, Dr. Levy, könnten Sie mit uns ein wenig darüber sprechen, was diese Begriffe bedeuten, und was sind dann die Vorteile von jedem oder auch die Nachteile von jedem?

Dr. Michael Levy: [00:16:29] Retrospektive Studien sind solche, bei denen man zurückblickt. Sie schauen zurück auf alle Diagramme Ihrer Patienten und beantworten die Frage anhand der bereits vorhandenen Daten. Das Problem bei retrospektiven Studien ist, dass man die Daten manchmal so sieht, wie man sie sehen möchte, und es im wirklichen Leben nicht so funktioniert, wenn man eine prospektive Studie durchführt. In einer prospektiven Studie fangen Sie also an, Daten zu sammeln, nachdem Sie die Frage gestellt haben, und die Antwort, die Sie erhalten, hängt von den Daten ab, die Sie zu sammeln beginnen.

[00:17:05] Und sie sind anders. Denn wenn Sie auf die Daten zurückblicken, könnten Sie sagen: „Nun, ich werde dieses Diagramm wegen XYZ nicht einbeziehen“ oder „Ich werde dieses Datenelement nicht einbeziehen, weil ich etwas anderes weiß“. Und es beeinflusst wirklich die Art und Weise, wie Sie Daten sammeln. Wenn Sie dagegen prospektiv beginnen und sagen: „Okay, ich werde diese Frage stellen und dann mit dem Sammeln der Daten beginnen“, ist es schwieriger, voreingenommen zu sein, da Sie die Daten noch nicht einmal sehen können . Und am Ende dieser Studie können Sie diese Frage beantworten. Daher gelten prospektive Studien als zuverlässiger und rigoroser als retrospektive Studien. Das Problem ist natürlich, wenn Sie eine retrospektive Studie durchführen wollen, ist das einfach. Sie könnten mit nur ein paar Stunden und etwas Hilfe eine Reihe von Diagrammen durchgehen und die Frage schnell beantworten. Im Gegensatz zu einer prospektiven Studie müssen Sie anfangen, neue Daten zu sammeln. Das wird einige Zeit dauern. Beides hat Vor- und Nachteile. Es hängt nur von der Fragestellung ab, welche Daten Sie jeweils erheben müssen. Und noch einmal, wenn es so etwas wie eine Behandlungsstudie ist, sind prospektive Studien immer viel, viel besser, viel zuverlässiger, als in die Vergangenheit zu schauen und zu sagen: „Nun, ja, ich denke, dieses Medikament wirkt, weil diese drei Patienten damit gut abschnitten. ' Es ist viel besser, wenn Sie eine neue Studie beginnen und sagen, okay, mal sehen, wie gut sie unter diesen Bedingungen abschneiden.

GG deFiebre: [00:18:28] Großartig. Danke schön. Diese drei neuen Medikamente, die gerade auf den Markt kamen, wurden alle mit prospektiven Studien durchgeführt, aber gab es vor diesen Studien irgendwelche retrospektiven Studien zu NMOSD-Behandlungen? Und wenn ja, was waren die Ergebnisse dieser Studien? Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:18:43] Bevor diese Medikamente zugelassen wurden, gab es viele Behandlungen, die off-label für eine Behandlung von NMO verwendet wurden, darunter Dinge wie Rituximab, Mycophenolat, Azathioprin und andere immunsuppressive Medikamente. Trotz der Tatsache, dass diese Medikamente nicht in großen randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien auf ihre Wirksamkeit getestet wurden, hatten wir einige Beweise für ihre Wirksamkeit, basierend auf einer Kombination aus retrospektiven und prospektiven Studien. Allerdings nicht, wie gesagt, große randomisierte, kontrollierte klinische Phase-19-Studien. Und diese Studien haben im Allgemeinen gezeigt, dass all diese Medikamente, die wir seit Jahrzehnten off-label für die Behandlung von NMO verwenden, tatsächlich für die Behandlung von NMO wirksam zu sein schienen. Daraus leiten wir viele dieser Beweise ab. Doch trotz der Tatsache, dass diese Behandlungen verfügbar waren, da sie sich nicht in einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie befinden, hatte die FDA empfohlen, dass diese neuen Medikamente aus diesem Grund Placebo-kontrollierten Studien unterzogen werden sollten. Denn wiederum ist es wirklich schwierig, wie Dr. Levy bereits sagte, Schlussfolgerungen aus diesen retrospektiven und prospektiven Studien zu ziehen. Die medizinische Literatur ist voll von Beispielen, bei denen Ärzte glauben, dass etwas funktioniert, basierend auf Erfahrungen mit einer begrenzten Anzahl von Patienten. Und sobald diese Intervention eine randomisierte kontrollierte Studie durchlaufen hat, stellen wir fest, dass sie tatsächlich nicht funktioniert hat, aber dass sich viele der Vorurteile, die wir zuvor besprochen haben, in die Wahrnehmung der Auswirkungen der Behandlung durch die Menschen eingeschlichen haben. Dies ist etwas, das in letzter Zeit im Rahmen von COVID-XNUMX tatsächlich viel in die Nachrichten gelangt ist, wo mehrere Medikamente und mehrere Interventionen in den Nachrichten und Nachrichtenagenturen und in den sozialen Medien beworben werden, die jedoch nicht behandelt wurden zu klinischen Studien. Und das zeigt, wie schwierig der Prozess manchmal sein kann. Und wirklich der Goldstandard sind prospektive randomisierte kontrollierte Studien, um die Wirksamkeit eines Medikaments zu beurteilen.

GG deFiebre: [00:21:00] Großartig. Danke schön. Wie wir bereits besprochen haben, möchte ich etwas detaillierter auf diese drei neuen Medikamente und Studien eingehen, die kürzlich genehmigt wurden. Dr. Levy, wenn es Ihnen nichts ausmacht, darüber zu sprechen und wie sie miteinander oder mit den zuvor verwendeten Medikamenten verglichen werden können und was wir zu diesem Zeitpunkt über jedes von ihnen wissen.

Dr. Michael Levy: [00:21:21] Ich beginne einfach mit breiten Pinselstrichen. Es gab drei Studien, eine mit dem ergänzenden Medikament namens Solaris, das ist der Markenname, das Generikum heißt Eculizumab. Es würde normalerweise das Komplimentsystem blockieren, das notwendig ist, um ein paar Infektionen abzuwehren. Aber es ist ein System, das wichtig ist, um Schaden in NMO zu verursachen. Und dieses Medikament wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht, und die Ergebnisse deuten darauf hin, dass, wenn Sie dieses Medikament verwenden und alle zwei Wochen damit einverstanden sind, das Risiko eines Rückfalls um 94 % gesunken ist, verglichen mit den Placebo-Patienten, die ebenfalls betroffen sind eine Art Therapie wie CellCept oder eines der Off-Label-Medikamente bekommen, die Dr. Sotirchos erwähnt hat, aber kein Rituximab. Im Vergleich zu diesen Behandlungen reduzierte die Anwendung von Eculizumab also Ihr Rückfallrisiko um 94 %. Es gab einige Nebenwirkungen, über die wir sprechen werden, darunter Kopfschmerzen und Infektionen der oberen Atemwege, aber zum größten Teil war es erträglich. Und dieses Medikament war in der Vergangenheit für andere Krankheiten zugelassen und wird jetzt für NMO verfügbar gemacht. Es wurden nur Aquaporin-4-Seropositive getestet. Und soweit ich weiß, gibt es möglicherweise zwei Aquaporin-4-seronegative Patienten, die nicht in der Studie, sondern in meinen Händen behandelt wurden. Und vielleicht hat Dr. Sotirchos auch etwas Erfahrung mit seronegativen Patienten. Aber zum größten Teil haben wir keine Erfahrung mit seronegativen.

[00:22:54] Das zweite Medikament ist Inebilizumab und der Markenname dort heißt Uplizna. Und dieses Medikament zielt auf B-Zellen wie Rituximab ab, aber noch breiter. Und der andere große Unterschied zwischen diesem Medikament Uplizna und Rituximab ist, dass das neue Medikament B-Zellen nicht durch ein Komplementsystem entfernt, was normalerweise bei allen von Ihnen, die Rituximab einnehmen, Serumkrankheit verursachen würde, das wissen Sie, besonders nach Ihrer ersten Infusion, Sie bekommen dieses Serumübelkeitsgefühl, das durch das Abtöten von B-Zellen in Ihrem Blutkreislauf entsteht. Dieses neue Medikament, Uplizna, hat diese Infusionsreaktion nicht. Es entfernt im Grunde nur die B-Zellen mit anderen Immunzellen, anstatt sie im Blutkreislauf zu zerstören. Das ist also der Unterschied, und in der Studie betrug die Verringerung des Rückfallrisikos bei Aquaporin-77-Seropositiven 4 %. Jetzt schlossen sie Seronegative in diese Studie ein, aber nicht genug. Und die FDA hatte das Gefühl, dass es nicht genügend Informationen gab. Ich glaube, es waren vielleicht 17 Patienten, so ungefähr. Ich kann mich nicht erinnern, aber es scheint keinen großen Unterschied zwischen seropositiven und seronegativen Personen zu geben, was das Ansprechen auf das Medikament betrifft, aber die FDA hatte das Gefühl, dass es dort nicht genügend Informationen gab. Das Nebenwirkungsprofil war auch ziemlich gutartig. Und wie gesagt, es gab keine Infusionsreaktionen. Es gab einige Gelenkschmerzen und einige Kopfschmerzen und solche Dinge waren ziemlich gering.

[00:24:27] Das dritte Medikament ist Satralizumab und der Markenname ist Enspryng. Dieses Medikament ist keine Infusion wie die anderen beiden Medikamente. Es ist eine Injektion und wird einmal im Monat verabreicht. Es geht direkt unter die Haut und ich denke, der Plan, die Idee für die Zukunft ist, es den Patienten in die Hände zu geben, damit sie es zu Hause machen können. Dieser blockiert den Interleukin-Sechs-Rezeptor, über den Immunzellen miteinander kommunizieren und der bei vielen anderen Indikationen, einschließlich rheumatoider Arthritis, eingesetzt wird. Aber dieses ist ein Medikament, das einmal im Monat verabreicht wird, während alle anderen Indikationen entweder wöchentlich oder alle zwei Wochen behandelt werden. Und dann gab es bei dieser Studie unter den Aquaporin-4-seropositiven Patienten zwei Versuche. Einer war eine 79 %ige Verringerung des Rückfallrisikos, einer war eine 74 %ige Verringerung des Rückfallrisikos, je nachdem, ob die Patienten Hintergrundbehandlungen wie CellCept erhielten. Das Nebenwirkungsprofil war sehr gutartig, nicht einmal Injektionsreaktionen in einer der Studien. Also noch einmal, nur ein paar Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, die typischen Dinge, die man bei biologischen Therapien sieht.

[00:25:39] Im Großen und Ganzen waren alle drei dieser Medikamente ziemlich sicher und sie waren alle sehr effektiv. Und die FDA genehmigte Satralizumab auch für Aquaporin-4 nur für seropositive Patienten. Sie hatten genügend seronegative Ergebnisse, aber sie zeigten keinen Nutzen.  Ich denke, dass sie eine separate Studie zu Seronegativen und MOG planen, aber im Moment verwenden wir sie nicht bei Seronegativen. Eculizumab verwenden wir auch nicht bei seronegativen Patienten. Inebilizumab, wie Rituximab, wir haben Rituximab bei den seronegativen Patienten verwendet, aber auch hier war die FDA der Ansicht, dass es nicht genügend Daten gibt.

[00:26:13] Das sind also die breiten Pinselstriche. Und ich denke, wir können jeden Versuch genauer untersuchen, wenn diese Fragen auftauchen.

GG deFiebre: [00:26:20] Sicher. Das ist großartig. Vielen Dank für diese Übersicht. Dr. Sotirchos, können wir diese drei Behandlungen mit den früheren Medikamenten vergleichen, die bei NMOSD verwendet wurden, oder können wir das zum jetzigen Zeitpunkt nicht tun?

Dr. Elias Sotirchos: [00:26:33] Ich denke, das ist eine der Fragen, die die meisten Leute hören möchten, welche dieser Medikamente am besten wirkt, ist eine offensichtliche Frage. Wie schneiden sie im Vergleich zu den früheren Off-Label-Therapien ab, die wir verwenden? Das ist jedoch mit den aktuellen Daten, die wir haben, unglaublich schwer zu sagen. Und der Grund dafür ist, dass … so Dr. Levy erwähnte die prozentuale Verringerung des Risikos in jeder dieser Studien, aber es ist wichtig zu bedenken, dass jede Studie im Allgemeinen nicht unbedingt miteinander verglichen werden kann. Da, wie ich bereits erwähnt habe, die Art und Weise, wie es funktioniert, potenziellen Teilnehmern an jeder dieser Studien nach dem Zufallsprinzip Placebo oder dem Medikament separat zugeteilt wurde. Die Populationen, die in jede dieser Studien aufgenommen wurden, sind also etwas unterschiedlich. Und was ich damit meine, ist, dass es möglicherweise unterschiedliche Patientenmerkmale und unterschiedliche Risiken für einen Anfall gab. Wenn Sie nicht wirklich eine Kopf-an-Kopf-Studie durchführen, bei der Sie Teilnehmer nehmen, im Grunde eine Münze werfen und sie zufällig dem einen oder anderen Medikament zuordnen und dann die Ergebnisse vergleichen, ist es wirklich schwierig, die Wirksamkeitsergebnisse über Studien hinweg zu vergleichen. Ich würde sagen, basierend auf den Ergebnissen, die wir haben, scheinen alle sehr gut zu funktionieren. Und dies ist kein Problem, das nur bei der Interpretation der Studien in NMO auftritt. Das kommt viel vor. Und sogar bei häufigen Erkrankungen wie Multipler Sklerose, wo viele DMT-Medikamente zugelassen sind, wir aber krankheitsmodifizierende Therapien haben, aber es an Kopf-an-Kopf-Studien mangelt, um eine bessere Auswahl zu treffen. Und was dann in der klinischen Praxis passiert, ist, dass wir individuelle Risikofaktoren für die Schwere der Erkrankung berücksichtigen müssen. Wie haben sich die Menschen zuvor in Bezug darauf verhalten, wie aggressiv ihre Krankheit sein kann. Ihre Risikofaktoren für Nebenwirkungen von jedem Medikament. So sind beispielsweise einige dieser Medikamente mit einem erhöhten Meningokokken-Risiko verbunden. So wird Soliris mit einem erhöhten Fall von Meningokokken-Infektionen in Verbindung gebracht, oder Uplizna ist bei Menschen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion kontraindiziert. Es gibt also mehrere patientenspezifische Faktoren, die wir berücksichtigen und die Therapie in der klinischen Praxis anpassen müssen. Andere Dinge, die berücksichtigt werden müssen, sind die Patientenpräferenzen. Wie bereits erwähnt, haben alle diese Medikamente unterschiedliche Verabreichungswege und unterschiedliche Verabreichungshäufigkeiten. Eculizumab ist eine Infusion alle zwei Wochen. Satralizumab ist eine alle vier Wochen erfolgende Selbstinjektion zu Hause. Inebilizumab wird alle sechs Monate als Infusion in einem Infusionszentrum verabreicht. Und die Menschen haben möglicherweise unterschiedliche Präferenzen für das, was sie in Bezug auf die Logistik und möglicherweise in Bezug auf die Selbstverabreichung von Medikamenten und dergleichen für akzeptabler halten. Auch hier denke ich, dass es schwierig ist, beide Studien zu vergleichen und sie mit den Off-Label-Therapien zu vergleichen, die zuvor verwendet wurden. Und ich denke, dass es in der klinischen Praxis dazu kommen wird, dass wir diese Medikamente, da sie jetzt verfügbar sind, nur noch individuell auf jeden Patienten zuschneiden müssen. Und hier kommt gewissermaßen die Kunst der Medizin ins Spiel, weil uns viele Beweise fehlen. Und dann ist eine zusätzliche Sache, eine wichtige Sache, die man im Auge behalten sollte, dass es Phase-XNUMX-Studien gibt, die stattfinden, nachdem Medikamente zugelassen wurden.

[00:30:13] Wenn wir mehr erfahren, da diese Medikamente mehr Patienten in der realen Welt angeboten werden, werden wir auch mehr über die Nebenwirkungsprofile erfahren. Weil die Sicherheit in ein paar Jahren in einer klinischen Studie, in der ein paar hundert Menschen exponiert wurden, nicht unbedingt das ist, was in der realen Welt passieren wird. Und wir wissen, dass wir, wenn Medikamente in die reale Welt kommen und breiter eingesetzt werden, möglicherweise auf andere Sicherheitssignale aufmerksam werden, die in den klinischen Studien nicht beobachtet wurden. Dies wird also in Zukunft ein bewegliches Ziel sein.

GG deFiebre: [00:30:45] Großartig. Ja. Und ich denke, es ist ein großartiger Punkt, dass diese Medikamente auf unterschiedliche Weise verabreicht werden, und dabei über die Wahl des Patienten nachzudenken. Ich denke, das ist ein wichtiger Punkt, den Sie angesprochen haben. Also vielen Dank. Wir haben mehrere Fragen darüber erhalten, dass diejenigen mit NMOSD möglicherweise seronegativ sind, also nicht positiv auf den Aquaporin-4-Antikörper getestet wurden oder positiv auf den MOG-Antikörper getestet wurden. Dr. Levy, können Sie ein wenig über die Studien sprechen und ob sie Menschen ohne Aquaporin-4 oder mit MOG einschlossen oder nicht, und was dies in Bezug auf die Zulassung der Behandlungen oder die Anwendung der Behandlungen für diese Patienten bedeuten könnte?

Dr. Michael Levy: [00:31:23] Das erste, was zu verstehen ist, ist, dass der MOG-Antikörpertest nur in den USA im Jahr 2017, Oktober 2017, verfügbar ist. Als diese Studien 2014, 2015, begannen, war der Antikörpertest noch nicht einmal verfügbar. Wir haben MOG in den Einschlusskriterien nicht berücksichtigt. Jetzt ist es vernünftig zu fragen: „Nun, können wir uns alle Daten ansehen und dann sehen, wer jetzt positiv auf MOG getestet wird, basierend auf dem Serum, das damals gesammelt wurde, und dann in der Lage sein, das alles herauszufinden?“ Nun, die Antwort ist nicht für die FDA, sondern für uns selbst, ja. Wir haben die beiden Unternehmen, die Aquaporin-4-seronegative Patienten rekrutierten, gebeten, zurückzugehen und zu sagen: "Okay, nun, wie ging es den MOG-Patienten?" Und ich habe einige der Daten von Inebilizumab gesehen, und ich erinnere mich nicht, ob sie schon öffentlich sind, also werde ich nicht darüber sprechen, aber es gab nicht so viele Patienten in der Inebilizumab-Studie. Für die Satralizumab-Studie wurden uns diese Daten noch nicht freigegeben. Ich weiß also nicht einmal, wie viele MOG-Patienten es für die Satralizumab-Studie gab. Aber der bessere Weg, dies zu tun, ist, nach vorne zu schauen, diese prospektiven Studien durchzuführen. Wie ich bereits erwähnt habe, ist es immer besser, nach vorne zu schauen und die Daten basierend auf MOG, Serostatus, neu zu sammeln. Und dann gibt es noch die doppelte Seronegative. Was ist mit Patienten, die auf keinen der Antikörper positiv getestet werden? Wie werden sie vorgehen? Und für Satralizumab denke ich, dass sie genug Patienten aufgenommen haben, um wirklich versuchen zu können, das herauszufinden. Für Inebilizumab glaube ich, dass die FDA entschieden hat, dass sie nicht genügend Daten haben, um dies auszuschließen. Und für Eculizumab sagten sie aufgrund des Wirkungsmechanismus nur: „Wir wissen nicht, ob irgendetwas anderes funktionieren würde. “ Sie haben es nicht einmal versucht. Und für MOG-Antikörper gibt es vielleicht eine Komplimentbeteiligung. Vielleicht gibt es das nicht. Ich denke, dass die Daten immer noch irgendwie gemischt sind und wir wissen es nicht. Sie haben es nicht einmal versucht. Aber ich denke, das sind alles berechtigte Fragen. Und was wir wirklich tun müssen, ist in der Lage zu sein, diese Studien in jeder einzelnen Patientenpopulation prospektiv zu erstellen, um die Frage wirklich richtig zu beantworten. Aber vorerst sind, wie gesagt, alle drei Medikamente nur für Aquporin-4-seropositive Patienten zugelassen.

GG deFiebre: [00:33:44] Okay, danke. Und bedeutet das, wenn jemand seronegativ ist, basiert dies auf der Versicherungsgesellschaft oder kann er sogar versuchen, eine Genehmigung zu erhalten? Oder wie sieht das in der Praxis aus?

Dr. Michael Levy: [00:33:56] In der Praxis kann es sinnvoll sein, eines dieser Medikamente auszuprobieren. Aber die Krankenkassen müssen das nicht unbedingt genehmigen. Meiner Erfahrung nach tun die Versicherungsunternehmen beim Ausprobieren dieser neuen Medikamente also alles, um die Kosten dafür zu vermeiden. Aber es ist, da es von der FDA zugelassen ist, manchmal kommen sie einfach nicht raus. Und eines der Dinge, auf die sie zu bestehen versuchen, ist der Aquaporin-4-Sero-Status, und wenn sie mit einer Art Blockade zurückkommen, warum sie nicht zahlen wollen, müssen Sie ihnen wirklich erklären, was das ist los. Also werde ich zum Beispiel das Inebilizumab als Beispiel verwenden, wo es nicht genug Fälle von seronegativen Fällen gab, um die FDA davon zu überzeugen, dass es hilfreich ist. Aber nach meiner Erfahrung mit Rituximab behandeln wir viele Patienten, die Aquaporin-4- und MOG-seronegativ sind. Behandeln Sie die doppelt seronegativen Patienten mit Rituximab und oft hilft es. Das könnte Sinn machen, und es könnte sinnvoll sein, in diesem Zusammenhang entweder Inebilizumab oder Rituximab zu verwenden.

[00:34:54] Also kann es für jeden Fall, wie Dr. Sotirchos sagte, einen individuellen Grund geben, warum Sie vielleicht eines dieser neuen Medikamente verwenden möchten oder nicht, und dann müssen Sie sich nur an die Versicherungsgesellschaften wenden um es abzudecken.

GG deFiebre: [00:35:06] Okay. Großartig. Ist dem etwas hinzuzufügen? Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:35:09] Nein, ich stimme Dr. Levy zu, dass wir mehr Informationen benötigen, und hoffentlich werden in MOG prospektive randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt, sodass wir in ein paar Jahren Antworten auf diese Fragen haben werden. Aber in der Zwischenzeit müssen wir in Ermangelung von Beweisen handeln, und ich stimme dem Ansatz von Dr. Levy vollkommen zu, der dem ähnlich ist, was ich auch tue.

GG deFiebre: [00:35:32] Okay. Großartig. Danke schön. Wir haben eine Frage erhalten, dass jemand Rituxan und Stable seit mehr als sechs Jahren verwendet. Sie sind NMOSD-positiv, haben aber auch Lupus. Sie wissen, dass Rituxan bei anderen Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird. Ist eines dieser neuen Medikamente, die für NMO herausgekommen sind, auch dafür bekannt, bei anderen Autoimmunerkrankungen zu helfen? Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:35:53] Das ist eine großartige Frage. Einige dieser Medikamente wurden unter anderen Bedingungen untersucht. Eculizumab, also Soliris, hat meines Erachtens speziell drei weitere von der FDA zugelassene Indikationen. Aber diese sind für seltene Erkrankungen, einschließlich Myasthenia gravis, die eine neurologische Autoimmunerkrankung ist. Und dann für zwei andere Zustände, die als atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom und paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie bezeichnet werden. Das sind die anderen FDA-Indikationen für dieses Medikament. Inebilizumab, die einzige von der FDA zugelassene Indikation, ist Neuromyelitis optica. Meines Wissens nach gibt es jedoch laufende Studien, einschließlich rheumatologischer Erkrankungen, zu diesem Medikament. Und das macht Sinn, denn wie Dr. Levy erwähnte, zielt es auf B-Zellen wie Rituximab ab, aber auf eine etwas andere Art und möglicherweise auch breiter. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus gehen wir davon aus, dass dieses Medikament möglicherweise für rheumatologische Erkrankungen von Vorteil ist. Satralizumab ist auch nur von der FDA für NMO zugelassen. Es ist jedoch einem anderen Medikament namens Tocilizumab oder Actemra sehr ähnlich, das bei einer Reihe von rheumatologischen Erkrankungen untersucht wurde, darunter rheumatoide Arthritis, Riesenzellarteriitis und andere. Und aufgrund des gemeinsamen Wirkmechanismus würden wir erwarten, dass Satralizumab möglicherweise auch für diese von Vorteil sein kann. Allerdings sind die Daten für diese anderen Medikamente bei rheumatologischen Erkrankungen eher begrenzt. Wir können jedoch basierend auf ihrem Wirkmechanismus auf potenzielle Vorteile schließen. Wir brauchen mehr Beweise.

GG deFiebre: [00:37:39] Okay, danke. Dr. Levy, ich weiß, dass Sie erwähnt haben, als Sie über die drei Studien gesprochen haben, die durchgeführt wurden, dass einige von ihnen die neuen Medikamente zusätzlich zu den Medikamenten einnahmen, die sie zuvor eingenommen hatten. Werden diese neuen Medikamente in Zukunft zusätzlich zu anderen Medikamenten oder allein verabreicht?

Dr. Michael Levy: [00:37:58] Das ist eine gute Frage. In der Eculizumab-Studie war der Vergleichsparameter, dass Patienten mit Hintergrundtherapie Azathioprin oder Prednison oder Mycophenolat einnehmen durften, aber in dieser Studie gab es genügend Patienten, von denen wir feststellen konnten, dass eine Hintergrundtherapie nicht half. Wenn Sie also nur mit Eculizumab behandelt wurden, erlitt zumindest in dieser Studie niemand einen Rückfall, der nur mit Eculizumab behandelt wurde. Wenn Sie eine Hintergrundtherapie plus Eculizumab erhalten, gab es mehr davon, aber es gab drei Rückfälle in dieser Gruppe. Wir glauben also nicht, dass Sie mit diesem Medikament eine Hintergrundtherapie benötigen. In der Inebilizumab-Studie gab es keine Kontrollgruppe, die eine Hintergrundtherapie erhielt. Es war ein reines Placebo. Dadurch konnten wir genau sehen, was der Nutzen von Inebilizumab war. Die von mir erwähnte Reduzierung des Rückfallrisikos um 77 % gilt also als echtes Placebo, so die Statistik. Mit Satralizumab gab es zwei Studien. Einer war mit Hintergrundtherapie und einer war ohne Hintergrundtherapie. Und in einer Studie mit Hintergrundtherapie schienen die Aquaporin-4-seropositiven Patienten besser abzuschneiden als die Monotherapie-Gruppe. Nicht viel besser, aber leicht besser. Ich denke, die Zahlen waren 79 % gegenüber 74 %. Sie erhalten also eine kleine Steigerung der Wirksamkeit, wenn Sie CellCept oder etwas anderes einnehmen. Die gesamte Risikokalkulation ändert sich jedoch, weil Sie das Risiko bei der Hintergrundtherapie berücksichtigen müssen, wie unerwünschte Ereignisse mit Mycophenolat oder Prednison oder was auch immer Sie sonst einnehmen. Die Risiko-Nutzen-Rechnung ändert sich also, je nachdem, ob Sie eine Hintergrundtherapie erhalten. Aber im Moment denke ich an Satralizumab, das ist wirklich die einzige Behandlung, bei der es einen nachgewiesenen Nutzen gibt, etwas anderes hinzuzufügen. Auch wenn es nur ein kleiner Vorteil ist.

GG deFiebre: [00:39:56] Okay, danke. Nur als Nachtrag. Warum schloss die Placebogruppe in einigen dieser Studien Personen aus, die Rituximab erhielten?

Dr. Michael Levy: [00:40:05] Oh, das ist also eine gute Frage. Bei Eculizumab wurden also Rituximab-Patienten ausgeschlossen, weil man bei Rituximab ein funktionierendes Komplimentsystem braucht, damit Rituximab wirkt. Und Eculizumab blockiert dieses System, sodass Sie sie nicht gleichzeitig verwenden können. Bei Inebilizumab gab es natürlich keine Hintergrundtherapie, aber viele der Mechanismen sind zwischen Rituximab und Inebilizumab gleich. Sie würden sie also nicht mischen wollen. Und dann bin ich mir bei Satralizumab nicht wirklich sicher, warum Rituximab nicht in den erlaubten Therapien enthalten war. Ich werde dem nachgehen und mich bei Ihnen melden.

GG deFiebre: [00:40:43] Danke. Wir haben eine Frage von jemandem bekommen, der Rituximab nimmt, was seiner Meinung nach den Cholesterinspiegel erhöht, für den sie jetzt ein Statin erhalten haben. Gibt es Studien, die mit diesen Medikamenten durchgeführt wurden, um das Risiko von Herzerkrankungen als mögliche Nebenwirkung zu kennen, und sollten Neurologen, die das mögliche Risiko der Entwicklung und/oder Erhöhung des Cholesterinspiegels kennen, die Leute zu ihrem Hausarzt oder Kardiologen schicken, um sie zu verfolgen? Das? Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:41:12] Basierend auf den Studien diskutierte Dr. Levy ein wenig die Nebenwirkungen, die in den Studien gefunden wurden. Ich denke, dass es insgesamt wichtig ist zu bedenken, dass wir mit der Zulassung und Einführung von Medikamenten mehr über ihre Nebenwirkungsprofile erfahren, da die Anzahl der Patienten, die ein Medikament erhalten, zunimmt. Und die Unternehmen sind von der FDA beauftragt, diese Phase-XNUMX-Studien durchzuführen und Daten über Patienten zu sammeln, die die Behandlungen erhalten, um das Sicherheitsprofil besser zu verstehen. Derzeit gibt es keine Empfehlung für eine spezifische Überwachung des Lipidprofils oder des kardiovaskulären Risikos. Insbesondere das Satralizumab-ähnliche Medikament namens Tocilizumab wurde mit einem Anstieg des Cholesterinspiegels in Verbindung gebracht. Das ist also einer, wo es möglicherweise vernünftig wäre, sich das anzusehen. Im Allgemeinen empfehlen wir jedoch, einfach ein altersgerechtes Screening auf Cholesterin durchzuführen. Und auch Rituximab wird im Allgemeinen nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko oder einem erhöhten Cholesterinspiegel in Verbindung gebracht. Es gibt einige kleine Studien, die das möglicherweise gezeigt haben, aber es ist eine eher milde Assoziation, die es sogar in kleinen unkontrollierten Studien zeigen wird. Im Allgemeinen gehen wir aufgrund ihres Wirkmechanismus nicht davon aus, dass diese Medikamente mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Und insbesondere angesichts der Tatsache, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis zu einem gewissen Grad mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden, gibt es einige Studien, die sich mit Dingen wie der Reaktion der Blutgefäße und ihrer Elastizität und ähnlichen Dingen befasst haben. Und einige Daten, die sogar darauf hindeuten, dass einige dieser entzündungshemmenden Behandlungen möglicherweise sogar von Vorteil sein können. Aber wir brauchen wirklich mehr Beweise aus der realen Welt, um besser zu verstehen, wie diese Medikamente Dinge wie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen.

GG deFiebre: [00:43:00] Großartig. Und als Fortsetzung dazu: Ich weiß, wir haben ein bisschen über Phase-XNUMX-Studien gesprochen. Dr. Sotirchos, können Sie etwas mehr darüber sagen, was in eine Phase-XNUMX-Studie einfließt? Und wenn jemand nicht an einer Studie teilnimmt, sondern das Medikament von seinem Arzt erhält, werden mögliche Nebenwirkungen oder andere unerwünschte Ereignisse überwacht und wie wird dies der Öffentlichkeit gemeldet, wenn überhaupt?

Dr. Elias Sotirchos, MD: [00:43:23] Nebenwirkungen von Arzneimitteln im Zusammenhang mit Medikamenten werden tatsächlich gemeldet. Ärzte können diese also tatsächlich direkt an die FDA und auch über die Unternehmensportale melden. Dies alles wird von der FDA überwacht und angeordnet. Bei jedem Patienten, der diese Medikamente erhält, sollte sein Arzt Nebenwirkungen melden, die möglicherweise auf das Medikament zurückzuführen sind.

GG deFiebre: [00:43:46] Okay, großartig. Danke schön. Und dann, wenn jemand daran interessiert ist, an einer klinischen Studie teilzunehmen, wie kann er das tun? Dr. Levy?

Dr. Michael Levy: [00:43:56] Der beste Weg ist, auf clinicaltrials.gov zu gehen und Ihre Informationen einzugeben, um zu sehen, für welche Studien Sie in Frage kommen. Sie können mich auch einfach kontaktieren, ich kann Ihnen sagen, wofür Sie in Frage kommen, oder eine der Stiftungen wie SRNA oder Guthy Jackson kontaktieren, und sie können es Ihnen auch sagen.

GG deFiebre: [00:44:16] Okay. Großartig. Danke schön. Und dann haben wir gerade eine Frage von jemandem bekommen, der neu diagnostiziert wurde. Was bestimmt, welche Behandlung der Patient bekommt? Und für Patienten, die keine dieser drei Behandlungen erhalten, was würde diese Wahl bestimmen? Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos: [00:44:31] Das ist eine großartige Frage. Und es ist auch eine sehr schwierige Frage, muss ich sagen. Weil ich denke, dass wir, wie ich bereits erwähnt habe, in Ermangelung von Kopf-an-Kopf-Studien, die diese Behandlungen vergleichen, nicht unbedingt wissen, welche besser wirkt oder bei welchen Patienten sie besser wirken. Ich denke also, dass bei einem neu diagnostizierten Patienten die anfängliche Entscheidung wieder unter Berücksichtigung der patientenspezifischen Präferenz und der Risikofaktoren für Nebenwirkungen getroffen werden müsste. Und ich denke, dass jedes dieser drei Medikamente eine gute Wahl für einen neu diagnostizierten Patienten mit NMOSD wäre.

[00:45:10] Wir haben umfangreiche klinische Erfahrung mit vielen Off-Label-Therapien. Trotz der Tatsache, dass es drei von der FDA zugelassene Therapien für NMO gibt, haben wir sehr umfangreiche Erfahrungen mit Medikamenten wie Rituximab und Mycophenolat, und das macht Neurologen und Neuroimmunologen sehr zufrieden mit ihrer bisherigen Erfahrung mit ihnen. Bis zu einem gewissen Grad können tatsächlich gültige Optionen bleiben. Und wie wir bereits erwähnt haben, kann Satralizumab als Zusatztherapie in Betracht gezogen werden. Die Patienten könnten möglicherweise zwei Medikamente einnehmen, eine einmalige Zulassung, eine Immuntherapie und etwas wie Satralizumab.

[00:45:49] In Bezug auf Menschen, die bereits in Therapie sind, ist mein persönlicher Ansatz, wenn es den Menschen gut geht, sie keine Rückfälle haben, empfehle ich meinen Patienten nicht, auf ein neues Medikament umzusteigen, vorausgesetzt, wieder, dass sie keine Rückfälle erleiden, sie erleben keine Nebenwirkungen. Denn es ist schwierig vorherzusagen, wie sie auf ein anderes Medikament ansprechen. Nehmen wir an, ich habe einen Patienten, der seit mehreren Jahren Rituximab nimmt, keinen Anfall hatte, keine Nebenwirkungen hat, ich bin im Allgemeinen nicht geneigt, das Boot zu rocken. Wenn es nicht kaputt ist, repariere es nicht. Das ist meine persönliche Herangehensweise an Menschen, die bereits eine Therapie machen. Menschen, die eine bahnbrechende Krankheitsaktivität haben, ich denke, dass bei einem bestimmten Medikament, das sie bereits einnehmen, dies ein Hinweis darauf wäre, den Wechsel zu einer neuen krankheitsmodifizierenden Therapie in Betracht zu ziehen. Und dann kommen mehrere Faktoren ins Spiel, darunter, welche Therapien jemand in der Vergangenheit erhalten hat und welche Behandlung fehlgeschlagen ist. Und vielleicht ist der Wechsel zu etwas, das anders wirkt, bei jemandem vorteilhafter, bei dem das Medikament in der Vergangenheit versagt hat. Und wieder unter Berücksichtigung individueller Vorlieben und Risikofaktoren, wie ich wiederholt erwähnt habe.

GG deFiebre: [00:47:08] Danke. Dr. Levy, haben Sie dem etwas hinzuzufügen?

Dr. Michael Levy: [00:47:11] Nein, ich stimme vollkommen mit dem überein, was Dr. Sotirchos gesagt hat. Denn ich denke, es gibt für jeden Fall so viele Dinge zu berücksichtigen, von Patientenpräferenzen und Nebenwirkungsprofilen und allem anderen. Was ich wirklich gerne mache, ist, Patienten wie ein Menü mit verschiedenen Optionen zu präsentieren, einschließlich der neuen Medikamente und der alten Medikamente, und sie durchzugehen und nur die Daten zu präsentieren. Und zuerst bekommen Sie einfach ein Gefühl von ihnen, wo ihre Prioritäten liegen. Wirksamkeit, Sicherheit, Logistik, Lebensstil und Geld, so viele Dinge, die es zu berücksichtigen gilt.

[00:47:43] Es gibt wirklich keine Antwort für irgendjemanden. Und ich bin immer überrascht, welche Prioritäten Patienten setzen, und manchmal denke ich, nun, das Wichtigste für Sie wäre X oder Y oder Z, und sie haben genau die entgegengesetzten Prioritäten, und wirklich, es sind ihre Prioritäten, auf die es ankommt. Ich denke, es ist in jedem Fall nur eine individuelle Entscheidung.

GG deFiebre: [00:48:02] Großartig. Danke schön. Da wir uns dem Ende unserer Zeit nähern, wollte ich es nur öffnen und sehen, ob es noch etwas gibt, worüber Sie sprechen wollten, über das wir noch nicht gesprochen haben und das Ihrer Meinung nach für dieses Thema wichtig ist, Dr. Sotirchos?

Dr. Elias Sotirchos, MD: [00:48:13] Zunächst einmal wollte ich nur sagen, wie aufregend die Tatsache ist, dass innerhalb eines Jahres drei Medikamente zugelassen wurden und klinische Phase-XNUMX-Studien für eine so seltene Erkrankung abgeschlossen haben. Ich finde es sehr, sehr ermutigend. Und trotz der Tatsache, dass der Arzneimittelentwicklungsprozess langsam sein kann, können Patienten frustriert darüber sein, wie lange der Prozess dauern kann. Es ist wichtig zu bedenken, dass dies sicherstellt, dass die Medikamente angemessen untersucht werden, bevor sie zur Verwendung zugelassen werden, und dass sichergestellt ist, dass ein angemessenes Sicherheitsprofil vorliegt und dass die Wirksamkeit angemessen untersucht wurde.

[00:48:52] Ich wollte nur sagen, dass dies als unglaublicher Durchbruch in der Behandlung von NMO angesehen werden sollte, besonders wenn man bedenkt, wie selten eine Erkrankung ist. Und es ist sehr ermutigend für andere seltene neuroimmunologische Krankheiten wie die MOG-IgG-assoziierte Krankheit, die wiederum erst vor kurzem wirklich besser verstanden wurde. Und wir lernen immer noch mehr über die Pathogenese der Krankheit, die Prognose. Und ich denke, dass dies definitiv ermutigend dafür ist, was die Zukunft für die Entwicklung von Behandlungen für seltene neuroimmunologische Erkrankungen bereithält.

GG deFiebre: [00:49:25] Großartig. Danke schön. Und Dr. Levy, haben Sie noch etwas hinzuzufügen?

Dr. Michael Levy: [00:49:29] Nein. Ich schätze nur die Möglichkeit, es allen zu präsentieren.

GG deFiebre: [00:49:34] Großartig. Nun, vielen Dank euch beiden. Wir wissen das sehr zu schätzen. Das war super hilfreich, um all diese aufregenden neuen Behandlungen zu verstehen, die für NMO herausgekommen sind. Also vielen Dank.

Dr. Elias Sotirchos: [00:49:44] Danke.

Dr. Michael Levy: [00:49:45] Nochmals vielen Dank.