Dr. Tammy Smith: [00:00:05] Ich möchte der SRNA dafür danken, dass sie mich eingeladen hat, heute zu Ihnen allen über dieses wichtige Thema zu sprechen, und ich möchte allen Anwesenden für ihr Interesse danken, mehr über Autoimmunenzephalitis zu erfahren. Ich weiß, dass Sie heute bereits einige hervorragende Vorträge über ADEM, akute schlaffe Myelitis, transversale Myelitis, MOGAD und NMOSD von führenden Persönlichkeiten auf dem Gebiet der Autoimmunneurologie gehört haben. Wir werden jetzt den Gang wechseln und über eine seltene Neuroimmunerkrankung sprechen, auf die sich die SRNA traditionell nicht konzentriert hat, aber ich hoffe, Sie von ihrer Bedeutung zu überzeugen. Das Gebiet der Autoimmunneurologie hat sich in den letzten 15 bis 20 Jahren entwickelt, und es ist eine wirklich aufregende Zeit, sich stärker an dieser Arbeit zu beteiligen, da jedes Jahr neue Krankheitsmarker entdeckt werden, die es uns ermöglichen, Patienten, die eine Diagnose suchen und sich entwickeln, Klarheit zu verschaffen bessere Behandlungen in der Zukunft. Vor 2007, dem Jahr, in dem die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis erstmals beschrieben wurde, gab es auf der PubMed-Website der National Institutes of Health nur sehr wenige Artikel über autoimmune Enzephalitis. Seitdem ist das Feld exponentiell gewachsen. In der Zeit, die wir heute haben, werde ich die Definition der Autoimmunenzephalitis erörtern, darauf eingehen, wie selten sie ist, und dann die laufenden Arbeiten zum besseren Verständnis dieser Diagnose und ihrer zukünftigen Behandlung erörtern. Enzephalitis ist ein beschreibender Begriff, der einfach als Gehirnentzündung definiert wird.

[00:01:38] Diese Entzündung kann viele Ursachen haben. Klassischerweise wurde angenommen, dass Enzephalitis hauptsächlich durch Infektionen verursacht wird, meistens Viren wie das Herpesvirus, das West-Nil-Virus oder VZV, das Virus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. In den letzten 20 Jahren wurde jedoch zunehmend erkannt, dass einige Formen der Enzephalitis durch einen fehlgeleiteten Angriff des Immunsystems eines Patienten auf sein eigenes Gehirn verursacht werden können. Dies führt zu dem Zustand, den wir Autoimmunenzephalitis nennen. Wie selten ist diese seltene Neuroimmunerkrankung? Es wird geschätzt, dass die jährliche Gesamtinzidenz von Enzephalitis aufgrund aller Ursachen etwa 5 bis 8 Fälle pro 100,000 Personen beträgt. Wie viele dieser Fälle sind also auf autoimmune Ursachen zurückzuführen? Das kalifornische Enzephalitis-Projekt wurde 1998 gegründet, um die Epidemiologie der Enzephalitis zu untersuchen und ihre Ursachen zu identifizieren. Als 2007 eine NMDA-Rezeptor-Enzephalitis beschrieben wurde, begann diese Gruppe, die Inzidenz von NMDA-Rezeptor-Enzephalitis im Vergleich zu viraler Enzephalitis in ihrer Bevölkerung zu untersuchen. Im Jahr 2012 veröffentlichten sie ihre Arbeit, die zeigte, dass bei Menschen unter 30 Jahren NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, eine spezifische Form der autoimmunen Enzephalitis, die häufigste Ursache für Enzephalitis war, die häufiger als Enzephalitis aufgrund von Enterovirus, Herpesvirus, Varizellenvirus auftrat oder West-Nil-Virus. Dies brachte einige wirkliche Aufmerksamkeit auf die Wichtigkeit, Autoimmunenzephalitis auf dem Differential zu berücksichtigen, wenn Patienten Symptome einer Enzephalitis aufweisen.

[00:03:29] Im Jahr 2018 untersuchte eine Gruppe der Mayo-Klinik die Prävalenz und Inzidenz von Enzephalitis im Landkreis Minnesota, wo sich ihr Krankenhaus befindet. Sie betrachteten zwei Zeitpunkte, einen war 1995 bis 2005, bevor viele der für die Autoimmunenzephalitis verantwortlichen Antikörper charakterisiert wurden, und der andere war 2006 bis 2015, eine Zeit, in der neue Antikörper mit hoher Geschwindigkeit entdeckt wurden. Während die Inzidenzrate der infektiösen Enzephalitis zwischen diesen beiden Zeiträumen stabil bleibt, hat sich die Rate der autoimmunen Enzephalitis verdreifacht. Es war wichtig, das Bewusstsein für diese Diagnose zu schärfen, da ein frühzeitiges Testen auf Antikörper zu einer angemessenen Behandlung und besseren Ergebnissen führen kann. Die Symptome einer autoimmunen Enzephalitis können denen einer infektiösen Enzephalitis ähneln, jedoch ist das Fortschreiten der Symptome bei einer autoimmunen Enzephalitis oft weniger akut und dauert über Wochen bis zu einem Monat oder zwei, anstatt schnell über Stunden bis Tage fortzuschreiten, wie es der Fall ist, wenn eine Infektion die Ursache ist Symptome. Manchmal führt dieser heimtückischere Beginn dazu, dass Familien und Ärzte glauben, dass der Patient an einer neuen psychiatrischen Krankheit leidet, anstatt von einem Autoimmunprozess betroffen zu sein.

[00:04:52] In vielen Fällen habe ich erlebt, dass Patienten aufgrund von Bedenken wegen neuer und ungewöhnlicher Verhaltensweisen von der Familie in die Notaufnahme gebracht wurden, nur um nach Hause geschickt zu werden, wenn keine akute Ursache für diese Symptome erkannt wurde, oft erst nach einer Verschlechterung der Punkt eines Anfalls, an dem Patienten ins Krankenhaus zurückgebracht und schließlich diagnostiziert werden. Diese Art von Hin und Her kann dazu führen, dass Patienten und ihre Familien vom Gesundheitssystem frustriert sind. Es ist wichtig, unsere Fähigkeit zu verbessern, diese Störungen zu diagnostizieren. Die Diagnose einer autoimmunen Enzephalitis ist eine klinische, die auf der Interpretation einer Vielzahl von Befunden basiert, einschließlich der Krankheitsgeschichte und der Krankengeschichte des Patienten, der Befunde der körperlichen Untersuchung, der MRT-Ergebnisse, der EEG-Untersuchungen der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und der Untersuchung möglicher alternativer Ursachen Es ist hilfreich, einen spezifischen anti-neuralen Antikörper bei einem Patienten zu finden, dessen klinische Vorgeschichte die Diagnose einer Autoimmunenzephalitis unterstützt. Es ist nicht notwendig. Dafür gibt es mehrere Gründe.

[00:06:02] Ein Grund dafür ist, dass wir jedes Jahr neue Antikörper finden, die einzigartige autoimmune Enzephalitis-Syndrome verursachen. Es ist möglich, dass ein Patient die Kriterien für eine Autoimmunenzephalitis erfüllt, aber noch nicht klassifizierte anti-neurale Anti-Antikörper trägt. Wenn das klinische Bild zur Diagnose passt und vernünftige Alternativen ausgeschlossen wurden, sollten sie so behandelt werden, als ob sie eine Autoimmunenzephalitis hätten, und das Ansprechen auf die Behandlung neu bewertet werden. Was verursacht also die Entwicklung dieser selbstreaktiven Antikörper? Einige Formen der Autoimmunenzephalitis werden mit bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht. In diesen Fällen wurde gezeigt, dass die Tumorzellen Proteine ​​exprimieren, die ähnlich oder identisch zu Proteinen sind, die im Nervensystem gefunden werden. Wenn Tumorzellen absterben, nehmen dendritische Zellen diese Proteine ​​auf und bringen sie zu den Lymphknoten, wo sie als T-Zellen-Teile der adaptiven Immunantwort angezeigt werden. Diese Zellen entwickeln dann Reaktionen wie Antikörper und Rezeptoren, die Zellen, die diese Proteine ​​exprimieren, spezifisch erkennen und angreifen. Es wird angenommen, dass diese Reaktion dazu führen kann, dass Ihr eigenes Immunsystem Krebs bekämpft. Es gibt spezifische Krebstherapien, die genau diesen Prozess fördern sollen. Wenn diese Reaktionen jedoch gegen Proteine ​​im Nervensystem fehlgeleitet werden, können sie eine Enzephalitis verursachen. Nicht alle Patienten mit Autoimmunenzephalitis haben Tumore.

[00:07:39] Einige Fälle von Autoimmunenzephalitis wurden mit vorangegangenen Virusinfektionen wie dem Herpes-simplex-Virus in Verbindung gebracht. In diesen Fällen wird angenommen, dass die Immunantwort auf die Virusinfektion im Gehirn zu selbstreaktiven Immunzellen führt, die eine Autoimmunenzephalitis verursachen. In vielen Fällen wird keine Virusinfektion oder kein Tumor gefunden. Es wurde auch gezeigt, dass einige genetische Variationen für einige Formen der Autoimmunenzephalitis prädisponieren, aber dies ist wahrscheinlich ein komplexer Prozess mit vielen Faktoren, und es wird mehr Forschung betrieben, um besser zu verstehen, wie sich anti-neurale Antikörper entwickeln. Ich habe ein paar Mal erwähnt, dass anti-neurale Antikörper eine relativ neue Entdeckung sind, weil das Immunsystem eine so starke Fähigkeit hat, viele Millionen verschiedener Antikörper zu erzeugen, die auf verschiedene Proteine ​​abzielen. Das Finden der Antikörper, die eine neurologische Erkrankung verursachen, kann wie das Finden einer Nadel im Heuhaufen sein. Eine Strategie, die es uns ermöglicht, neue Antikörper zu identifizieren, ist die Verwendung von gewebebasierten Immunfluoreszenz-Assays oder IFAs. Dazu sezieren wir Gewebe aus Nagetiergehirnen und legen dünne Scheiben dieses Gewebes auf Objektträger. Wir können dann Proben von Patientenserum oder Liquor cerebrospinalis hinzufügen und mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern prüfen, ob etwas in diesen Patientenproben am Gewebe haftet. Je nachdem, an welches Protein die Proben dieser Patienten binden, sehen wir unterschiedliche Fluoreszenzmuster, wenn wir diese Gewebe unter dem Mikroskop betrachten. Diese Art von Strategie sagt uns, dass etwas in der Patientenprobe auf neurales Gewebe trifft.

[00:09:23] Es müssen jedoch spezifischere Tests durchgeführt werden, um das tatsächliche Ziel dieser Antikörper zu bestimmen. Die Zielproteine ​​und die autoimmune Enzephalitis sind Zelloberflächenproteine, die an der neuronalen Signalübertragung und synaptischen Plastizität beteiligt sind. Antikörper, die an diese Proteine ​​binden, stören ihre Funktion, was zu den verschiedenen klinischen Syndromen führt, die wir sehen. Schauen wir uns zwei der häufigsten Arten von Autoimmunenzephalitis an und vergleichen und kontrastieren ihre Ergebnisse. NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist das Aushängeschild für Autoimmun-Enzephalitis und die häufigste Form, die wir identifizieren. Es tritt viel häufiger bei jungen Frauen auf als in anderen Altersgruppen, und viele Menschen haben davon gehört, weil Susannah Cahalan, eine Reporterin, ein Buch über ihre Erfahrungen mit einer NMDA-Rezeptor-Enzephalitis namens Brain on Fire geschrieben hat. Verhaltensänderungen bei NMDA-Rezeptor-Enzephalitis entwickeln sich oft früh und können von Reizbarkeit und Angst bis hin zu einer offenen Psychose reichen. Viele Menschen entwickeln Krampfanfälle, abnormale Gesichtsbewegungen und Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems. In etwa 30% der Fälle wird ein Tumor namens Teratom gefunden. In den meisten Fällen wird kein Krebs gefunden.

[00:10:48] Bei einigen Patienten hat sich nach einer Herpes-Enzephalitis eine NMDA-Rezeptor-Enzephalitis entwickelt. Im Gegensatz zur NMDA-Rezeptor-Enzephalitis tritt die LGI1-Enzephalitis häufiger bei älteren Männern auf. Es ist auch mit Verhaltensänderungen verbunden, aber dazu gehören eher Apathie, Enthemmung und Amnesie. Darüber hinaus sind Krampfanfälle ein viel stärker ausgeprägtes frühes Symptom der LGI1-Enzephalitis. Die klassische Anfallsform bei LGI1-Erkrankungen ist der faziobrachiale dystonische Anfall, der hunderte Male am Tag auftreten kann. Diese können sich zu anderen Formen der Epilepsie entwickeln. Eine autonome Dysfunktion kann auch bei LGI1 auftreten, obwohl sie weniger häufig ist als eine NMDA-Rezeptorerkrankung. Während LGI1-Enzephalitis mit einigen Krebsarten in Verbindung gebracht wurde, ist dies viel seltener und wird nur bei 13 % der Patienten gefunden. Ich habe zwei spezifische Antikörper besprochen, die mit bestimmten Formen der Autoimmunenzephalitis assoziiert sind, möchte aber darauf hinweisen, dass es weit über ein Dutzend charakterisierter neuraler Antikörper gibt, über die in den letzten zehn Jahren oder so berichtet wurde. Die meisten allgemeinen Neurologen haben nur von einigen dieser Syndrome gehört, daher halte ich es nicht für hilfreich, Sie mit den Details jedes dieser Syndrome zu langweilen.

[00:12:11] Es ist jedoch wichtig zu wissen, dass viele dieser Syndrome einzigartige Qualitäten haben, die helfen, sie klinisch zu unterscheiden, ähnlich wie die Unterscheidungen, die wir gerade zwischen NMDA-Rezeptor und LGI1-Enzephalitis besprochen haben. Die Forschung auf diesem Gebiet muss das Verständnis der Mechanismen umfassen, durch die jeder dieser Antikörper Krankheiten verursacht, die Diagnose verbessern und gezielte Behandlungen entwickeln, um das Leben zu verbessern. Derzeit gibt es keine von der FDA zugelassenen Therapien zur Behandlung von Autoimmunenzephalitis. Expertenkonsens diktiert jedoch eine frühzeitige Behandlung mit hochdosierten intravenösen Steroiden sowie entweder Plasmaaustausch, der Antikörper aus dem Blut entfernt, oder IVIG, das pathogene Antikörper mit normalen Antikörpern von Blutspendern verdrängt. Wenn der Tumor gefunden wird, ist die Entfernung des Tumors wichtig, um ein gutes Ergebnis zu erzielen. Wenn mit der ersten Erstlinientherapie ein unzureichendes klinisches Ansprechen erzielt wird, können Zweitlinien-Immunsuppressiva wie Rituximab oder Cyclophosphamid verwendet werden. Die Erholungsraten und der Grad des verbleibenden Defizits variieren je nach Art der Autoimmunenzephalitis, treten jedoch im Allgemeinen über Monate bis Jahre auf. Die Rückfallraten variieren auch je nach Art der Autoimmunenzephalitis, und die angemessene Dauer der Immuntherapie bleibt unklar und ein aktiver Forschungsbereich. Wie viele von Ihnen wissen, kann die Durchführung klinischer Studien zu seltenen Krankheiten eine Herausforderung sein.

[00:13:51] Klinische Studien bieten uns jedoch die Möglichkeit, das höchste Evidenzniveau zu entwickeln, um Behandlungsentscheidungen für Patienten zu leiten. Die erloschene Studie zur Bestimmung der Rolle eines monoklonalen Antikörpers, der auf CD-19-positive Zellen abzielt, begann in diesem Frühjahr mit der Aufnahme von Patienten. Eine weitere klinische Studie zur Bestimmung der Rolle eines monoklonalen Antikörpers, der auf den neonatalen Fc-Rezeptor bei Patienten mit LGI1-Enzephalitis abzielt, begann im vergangenen Herbst mit der Rekrutierung. Weitere klinische Studien und Autoimmunenzephalitis werden voraussichtlich in naher Zukunft beginnen. Hoffentlich werden die vorläufigen Daten dieser Studien im nächsten Jahr veröffentlicht und bieten zusätzliche Beweise für zukünftige Behandlungsentscheidungen. Obwohl Autoimmunenzephalitis relativ selten sein kann, ist es ein wichtiges klinisches Syndrom, das erkannt und behandelt werden muss. Darüber hinaus kann uns das Verständnis, wie Antikörper, die mit dem Gehirn interagieren, Symptome wie die durch Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper verursachte Psychose verursachen können, helfen, die Ursachen häufigerer psychiatrischer Erkrankungen wie Schizophrenie und Depression besser zu verstehen. Seltene Krankheiten bieten uns die Möglichkeit, die Funktionsweise unseres Körpers besser zu verstehen und dieses Verständnis umfassender auf die menschliche Gesundheit anzuwenden. Ich möchte Ihnen allen für die Zeit danken, die Sie dem besseren Verständnis seltener Neuroimmunerkrankungen gewidmet haben, und dafür, dass Sie aktive Mitglieder Ihrer Gemeinschaft sind. Gemeinschaften wie diese sind entscheidend für den Informationsaustausch und die Unterstützung von Patienten und ihren Familien. Bei Fragen können Sie sich gerne direkt per E-Mail an mich wenden. Vielen Dank für Ihre Zeit.