GG deFiebre: [00:00:00] Hallo zusammen und willkommen zur SRNA Ask the Expert Podcast Series: Research Edition. Der heutige Podcast trägt den Titel „Dr. Michael Levys Forschung in der NMO-Klinik und im Forschungslabor von Mass General.“ Mein Name ist GG deFiebre und ich habe diesen Podcast mit Dr. Levy moderiert.

[00:00:16] SRNA ist eine gemeinnützige Organisation, die sich auf die Unterstützung, Aufklärung und Erforschung seltener neurologischer Immunerkrankungen konzentriert. Auf unserer Website unter wearesrna.org erfahren Sie mehr über uns.

[00:00:25] Unsere Podcast-Reihe „Ask the Expert“ 2021 wird teilweise von Alexion, Genentech und Viela Bio gesponsert.

[00:00:33] Alexion ist ein globales biopharmazeutisches Unternehmen, das sich darauf konzentriert, Patienten mit schweren und seltenen Erkrankungen durch die Innovation, Entwicklung und Vermarktung lebensverändernder therapeutischer Produkte zu helfen. Ihr Ziel ist es, medizinische Durchbrüche zu erzielen, wo es derzeit keine gibt, und sie setzen sich dafür ein, dass die Patientenperspektive und das Engagement der Gemeinschaft immer im Vordergrund ihrer Arbeit stehen.

[00:00:52] Genentech wurde vor mehr als 40 Jahren gegründet und ist ein führendes Biotechnologieunternehmen, das Medikamente zur Behandlung von Patienten mit schweren und lebensbedrohlichen Erkrankungen erforscht, entwickelt, herstellt und vermarktet. Das Unternehmen, ein Mitglied der Roche-Gruppe, hat seinen Hauptsitz in South San Francisco, Kalifornien. Weitere Informationen über das Unternehmen finden Sie unter gene.com.

[00:01:12] Viela Bio widmet sich der Entwicklung und Vermarktung neuartiger lebensverändernder Medikamente für Patienten mit einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen und schweren Entzündungskrankheiten. Ihr Ansatz zur Arzneimittelforschung zielt darauf ab, gezielte Behandlungen für verbesserte Ergebnisse für Tausende von Patienten bereitzustellen, die nur wenige oder keine therapeutischen Optionen haben. Weitere Informationen über Viela finden Sie unter vielabio.com.

[00:01:34] Für den heutigen Podcast wurde ich von Dr. Michael Levy begleitet. Dr. Levy ist auf die Betreuung von Patienten mit neuroimmunologischen Erkrankungen spezialisiert, darunter Multiple Sklerose, transversale Myelitis, Optikusneuritis und Neuromyelitis optica. Im Jahr 2009 wurde Dr. Levy als Assistant Professor an die Johns Hopkins Fakultät berufen, wo er die Klinik und das Forschungslabor für Neuromyelitis optica gründete. Und 2019 wechselte er an das Massachusetts General Hospital und die Harvard Medical School, um das Forschungsprogramm in Neuroimmunologie zu entwickeln.

[00:02:03] Vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind, um über Ihre Forschung und das, woran Sie derzeit arbeiten, zu sprechen. Ich bin hier mit Dr. Michael Levy. Können Sie zu Beginn kurz darüber sprechen, was Sie derzeit in Bezug auf die Nachverfolgung von COVID-19-Impfstoffen tun?

Dr. Michael Levy: [00:02:16] Ja. Diese Studie entstand aus einer Reihe von Fragen von Patienten, die verständlicherweise besorgt sind, einen Impfstoff zu bekommen und insbesondere darüber, ob der Impfstoff wirksam wäre, aber was noch wichtiger ist, ist er sicher für sie? Was die Wirksamkeit betrifft, denke ich, dass viele Menschen an Ort und Stelle Schutz gesucht, Kontakt vermieden und all die soziale Distanzierung eingehalten haben, die sie tun müssen. Und deshalb denke ich nicht, dass die Wirksamkeit bei ihrer Zustimmung an erster Stelle steht. Es ist nicht so, dass jeder vor allen anderen versucht hat, zum normalen Leben zurückzukehren. Es stellt sich jedoch die berechtigte Frage, ob Medikamente wie Rituximab, CellCept oder andere Immunsuppressiva den Impfstoff beeinträchtigen würden. Und sowohl bei den Moderna- als auch bei den Pfizer-Impfstoffstudien schlossen sie Personen aus, die diese Medikamente einnahmen, weil sie nicht wollten, dass dies ihre Wirksamkeit beeinträchtigt.

[00:03:15] Wir haben also einfach nicht die Daten. Nun, was ich den Leuten empfohlen habe, ist, dass wir basierend auf anderen Impfstoffen, zu denen wir Daten haben, wissen, dass es eine gewisse verminderte Wirksamkeit gibt, zumindest in Bezug auf die Antikörperproduktion, aber das ist nicht die einzige Form des Schutzes, die Sie erhalten ein Impfstoff, insbesondere von diesen neuen RNA-Impfstoffen, bei denen wir denken, dass T-Zellen wichtig sein könnten, und wir T-Zellen bei diesen Krankheiten nicht wirklich unterdrücken.

[00:03:41] Ich denke, auf der Seite der Wirksamkeit insgesamt würde ich den Patienten immer noch empfehlen, sich den Impfstoff zu holen. Ich denke, es ist wahrscheinlich effektiv. Und auf der positiven Seite erfordert jeder dieser beiden Impfstoffe eine Auffrischimpfung. Drei Wochen für Pfizer, vier Wochen für Moderna, damit, wenn die erste nicht ausreichte, die zweite hoffentlich reicht.

[00:04:02] Jetzt sprechen sie sogar über ein drittes mit Moderna, abhängig von der Belastung durch das Coronavirus, dem Sie ausgesetzt sind. Ich denke also, dass es Möglichkeiten für weitere Verbesserungen auf der Wirksamkeitsseite geben wird. Auf der Sicherheitsseite in der Pfizer-Studie gab es drei immunologische Ereignisse. Sie sind alle Bell-Lähmung, eine Entzündung des Gesichtsnervs. Es verursacht Schwäche auf einer Seite des Gesichts. Und das war nicht klar. Es war etwas mehr, als es in der Allgemeinbevölkerung sein sollte, es gab es nicht im Placebo-Arm. Aber drei von ich glaube es waren 15,000 im, im geimpften Arm ist das nicht so ungewöhnlich. Also haben wir es beobachtet. Wir wollten sehen, was damit in der realen Welt passieren würde.

[00:04:44] Und jetzt, nach Millionen verabreichter Dosen, haben wir kein immunologisches Signal gesehen. Tatsächlich hatte ich gerade ein Treffen mit unserer Leitung im Krankenhaus und ich habe unsere leitende COVID-Person dort gefragt, ob es überhaupt immunologische Signale gibt, mit denen wir uns befassen müssen, nicht nur mit Bell-Lähmung, sondern mit irgendetwas anderem? Und sie sagte, nein, sie hat auch nichts gesehen. Wenn Sie mit dem AstraZeneca-Impfstoff vertraut sind, der in Oxford entwickelt wurde, gab es einen Fall von transversaler Myelitis bei einer zuvor gesunden Person. Und dann gab es einen Fall von Transverser Myelitis, der sich als neu diagnostizierte MS herausstellte. Diese beiden Ereignisse passierten also mit einem Adenovirus-Stamm. Im Fall von AstraZeneca verwenden sie ein Schimpansen-Adenovirus, das überarbeitet wurde, um das Coronavirus-Spike-Protein zu exprimieren. Das Virus selbst kann sich nicht replizieren, es kann nicht infizieren, aber es wird verwendet, um eine Immunantwort zu stimulieren, und das Spike-Protein für das Coronavirus gehört dazu.

[00:05:49] Aber lebende Viren sind im Allgemeinen anregender als dieser RNA-Impfstoff. Wenn Sie also auf Nummer sicher gehen wollen und die Möglichkeit haben, Ihren Impfstoff auszuwählen, was viele Patienten nicht tun, aber wenn Sie dies tun würden, würde ich den RNA-Impfstoff wählen, da wir anscheinend keine immunologischen Ereignisse sehen . Wenn Sie nur Zugriff auf AstraZeneca haben, sind die Risiken meiner Meinung nach immer noch sehr, sehr gering, um einen Rückfall oder einen Angriff auszulösen. Also würde ich immer noch, wahrscheinlich wegen der Risikoabwägung, besonders wenn Sie älter sind, Sie andere Komorbiditäten haben, es ist wahrscheinlich immer noch in Ihrem besten Interesse, den Impfstoff zu nehmen.

[00:06:28] Und ich sollte noch etwas erwähnen, dass wir Nebenwirkungen verfolgen. Alle diese Empfehlungen sind großartig für Patienten, aber wir haben noch keine Daten, um sie zu unterstützen. Wir sammeln also Umfragedaten von Patienten. Es gibt eine Verbindung über SRNA. Es gibt einen Link über meine Facebook-Seite. Ich glaube, die Sumaira Foundation hat vielleicht einen Link gepostet. Und es führt Sie zu einer Seite, auf der Sie Ihre Informationen eingeben können und ob Sie den Impfstoff erhalten haben und ob Sie irgendwelche Nebenwirkungen hatten. Und bisher hatten wir ungefähr hundert, die mindestens einmal und einige zweimal geimpft wurden. Und wir hatten bisher nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten keine immunologischen Ereignisse, aber eine Person hatte eine Verschlechterung ihrer neurologischen Symptome, eine NMO-Patientin. Und danach fühlte es sich schlimmer an. Und das ist nicht ungewöhnlich, dass Sie nach einer Intervention, wie einer Impfung, ein bisschen von Ihren alten Symptomen zurückkommen, aber es war kein Rückfall.

GG deFiebre: [00:07:26] Richtig. Und obwohl diese Zahlen klein sind, ich meine, bei einer seltenen Krankheit sind hundert immer noch besser als keine. Es ist also großartig, dass Sie diese Informationen sammeln, und hoffentlich werden sie im Laufe der Zeit von mehr Menschen ausgefüllt.

Dr. Michael Levy: [00:07:38] Das wäre toll.

GG deFiebre: [00:07:39] Außerdem weiß ich, dass Sie auch an der Forschung zu transversaler Myelitis arbeiten. Magst du auch ein bisschen darüber reden?

Dr. Michael Levy: [00:07:47] Unsere transversale Myelitis-Forschung kam von zwei Schwestern, die beide an transversaler Myelitis litten, und wir waren daran interessiert, ein Gen zu finden, das dafür verantwortlich sein könnte.

[00:07:57] Und wir haben mit dem Genetik-Team von Johns Hopkins und dem Baylor College of Medicine zusammengearbeitet, und sie haben es auf ein Gen eingegrenzt, das sich zwischen diesen beiden Schwestern von ihren gesunden Geschwistern unterscheidet. Und das Gen heißt VPS37A. Wir waren uns damals nicht sicher, was wir davon halten sollten, weil wir uns nicht wirklich sicher waren, was dieses Gen überhaupt tat, es war wirklich nur ein breiter Screen, um nach Genen zu suchen, die beteiligt sein könnten. Als erstes untersuchten wir mehr Patienten und fanden zufällig genau dieselbe Mutation bei einer anderen Frau mit transversaler Myelitis. Und dann haben wir uns dafür interessiert, weil das irgendwie ungewöhnlich wäre. Wie sich herausstellte, a konnten wir in allen genetischen Datenbanken auf der ganzen Welt – und es gibt Millionen von Menschen, die nach Abstammung und Nationalgeographie sequenziert wurden, und all diese Daten werden zusammengetragen – keinen finden einzige andere Person auf der Welt, die die gleiche genetische Mutation hatte. Also dachten wir, das ist interessant. Drei Personen hatten alle eine transversale Myelitis mit einer nie zuvor beobachteten Mutation. Also fingen wir an, nach anderen Mutationen zu suchen, und obwohl wir keine anderen Patienten mit dieser spezifischen Mutation finden konnten, fanden wir jetzt insgesamt mindestens acht Menschen, die Mutationen in anderen Teilen dieses Gens haben. Nun, dieses Gen ist interessant, es ist an dem beteiligt, was man Vesikel-Recycling nennt. Wenn Sie also eine Zelle haben und sie hat etwas auf ihrer Membran, wenn sie dieses Ding aufnimmt, um es abzufragen, muss sie es zu einer intrazellulären Maschinerie transportieren und dann zurück zur Membran

[00:09:37] VPS37A ist an diesem Transport beteiligt. Wir sind uns also nicht ganz sicher, wie dieses Vesikel transportiert wird, aber wenn der Körper Viren ausgesetzt ist und zwei der Dinge, die es immer aufnehmen, es zum Verhör nach innen bringen. Und wenn es dabei zu einer Art Störung kommt, dann sieht das Immunsystem diese Störung vielleicht als eine Infektion an oder vielleicht schafft es eine Art neuen Proteinkomplex, der noch nie zuvor gesehen wurde, und dann reagiert das Immunsystem darauf.

[00:10:09] Nun, das Interessante daran ist, dass diese Mutation anscheinend nur mit der monophasischen transversalen Myelitis assoziiert ist. Obwohl diese Menschen die Mutation ihr ganzes Leben lang haben, haben sie nur einen Anfall. Also selbst mit dieser Mutation scheint es ein ziemlich seltenes Ereignis zu sein.

[00:10:27] Nun, eine dieser Frauen mit der genetischen Läsion der transversalen Myelitis ist zufällig gestorben. Sie starb an einer Magen-Darm-Infektion. Und die Familie war so freundlich, uns ihr Gewebe zu schicken, damit wir es weiter untersuchen konnten, um wirklich zu verstehen, wie dieses Gen beteiligt ist. Wir haben ihr Rückenmark, wir haben die Läsion selbst. Also werden wir uns diese Läsion wirklich genau ansehen, um zu verstehen, wie dieses Gen beteiligt ist. Denn wenn wir verstehen, wie die monophasische transversale Myelitis abläuft, können wir sie möglicherweise verhindern oder besser behandeln.

GG deFiebre: [00:11:02] Nun, danke für diese Zusammenfassung. Es ist wirklich interessant und natürlich sehr freundlich von dieser Familie, das auch zu tun. Ich freue mich darauf, mehr zu lernen, während Sie daran arbeiten. Ich weiß also, dass Sie auch an der NMO-Forschung arbeiten. Wenn Sie also auch darüber sprechen könnten.

[00: 11: 18] Dr. Michael Levy: [00:11:18] Ja, unsere NMO-Forschung und unsere transversale Myelitis-Forschung verwenden Tiermodelle, um zu versuchen, diese Krankheiten zu verstehen. Für die transversale Myelitis haben wir das Gen ausgeschaltet – dieses VPS37A-Gen, das wir bei Menschen gefunden haben – wir haben es auch bei Mäusen ausgeschaltet. Es stellt sich heraus, dass es tödlich ist. Wenn Sie dieses Gen nicht bei der Geburt haben, überleben diese Mäuse nicht. Also haben wir einen sogenannten induzierbaren Knockout geschaffen. Diese Mäuse werden also mit dem Gen geboren, damit sie es normal exprimieren und sich bis zu einem bestimmten Alter entwickeln können. Und dann geben wir ihnen ein Medikament, das das Gen ausschaltet. Dann werden sie im Wesentlichen zu Mutanten für dieselbe Mutation. Und jetzt bestätigen wir, dass dieses Modell funktioniert. Das ist das erste, was wir tun. Und dann wollen wir sehen, wie anfällig diese Mäuse für transversale Myelitis sind.

[00:12:06] Bei Neuromyelitis optica verwenden wir einen anderen genetischen Ansatz, bei dem das Aquaporin-4-Gen, das das Ziel von NMO ist, dieses Gen ausgeschaltet wird. Und bei diesen Mäusen denken sie, dass Aquaporin-4 ein fremdes Protein ist. Und so ist es einfach, eine Immunantwort darauf zu erzeugen, die das nachahmt, was beim Menschen passiert.

[00:12:27] Nun, Menschen mit NMO haben natürlich immer noch ihr Aquaporin-4-Gen, aber aus irgendeinem Grund erkennt das Immunsystem es nicht als körpereigenes. Was wir also bei diesen Mäusen tun, die kein Aquaporin-4 haben, wir versuchen, ihnen beizubringen, ihrem Immunsystem beizubringen, dass Aquaporin-4 tatsächlich selbst ist. Es ist ein Protein, das sie als harmlos und nicht schädlich betrachten sollten, und sie sollten es nicht angreifen. Und dieser Prozess wird Tolerierung genannt. Und wir hoffen, es auf Menschen mit NMO anwenden zu können, deren Immunsystem Aquaporin-4 für fremd hält.

[00:13:01] Und das Ziel ist, das Immunsystem über genau dieses eine Problem neu zu lehren, neu zu erziehen. Weil Menschen mit NMO, nun ja, einige von ihnen, überlappende Autoimmunerkrankungen haben, aber viele von ihnen nicht. Und das einzige Problem ist, dass ihr Immunsystem nur gegenüber Aquaporin-4 gestört ist. Wenn wir uns also wirklich auf dieses eine Ergebnis konzentrieren und darauf umerziehen könnten, dann müssten wir ihr Immunsystem nicht global oder regelmäßig mit Medikamenten unterdrücken. Das ist also das Ziel der Toleranztherapie.

GG deFiebre: [00:13:34] Großartig. Und dann gibt es für Menschen, bei denen möglicherweise eine MOG-Antikörperkrankheit diagnostiziert wurde, auch Forschungsergebnisse dazu?

Dr. Michael Levy: [00:13:40] Ja. Das Interessante an der Erforschung der MOG-Antikörperkrankheit ist, dass es das MOG-Mausmodell schon seit Jahrzehnten gibt. Und die Menschen haben früher – wie sie es viele, viele Jahre lang getan haben – MOG und MS verwechselt. Patienten mit MOG-Antikörperkrankheit haben also eine Optikusneuritis, sie können Hirnläsionen haben, transversale Myelitis … Es ist klinisch sehr, sehr ähnlich zu Multipler Sklerose. Und so konnten wir diese Patienten erst in den letzten Jahren mit dem MOG-Antikörpertest unterscheiden, der in den USA seit 2017 und in Großbritannien seit 2015 verfügbar ist. Und es stellt sich heraus, dass das Mausmodell für MOG ein viel besseres Modell ist für MOG als für MS, wie wir dachten.

[00:14:23] Wir verwenden also dieses MOG-Mausmodell. Es gab bereits eine Menge Forschung darüber, da Leute Studien zu MS durchgeführt haben, aber was sie wirklich untersuchten, war die MOG-Antikörperkrankheit. Wir haben also den Vorteil all dieser früheren Forschung. Und jetzt gehen wir zurück und sagen, okay, jetzt durch die Linse von MOG, wie machen diese MOG-Tiermodelle jetzt Sinn?

[00:14:44] Und eines der Dinge, auf die wir uns eingegrenzt haben, ist dieser eine Zelltyp namens Gamma-Delta-T-Zelle. Es ist eine Art von T-Zelle, die nicht die prototypische Art von T-Zelle ist, von der Sie vielleicht hören, die an Coronavirus-Impfstoffreaktionen beteiligt ist, und so weiter. Es ist wirklich eine einzigartige Art von T-Zelle. Es ist nur an wenigen immunologischen Prozessen beteiligt. Und wir glauben, dass diese Gamma-Delta-T-Zellen an MOG beteiligt sein könnten.

[00:15:09] Sie leben in den Hirnhäuten rund um das Gehirn, wo wir eine große Verstärkung der MOG-Antikörperkrankheit sehen. Obwohl dort kein MOG ist, gibt es immer noch eine Immunreaktion. Und die Leute haben gefragt: Nun, warum? Und vielleicht liegt der Grund darin, dass diese Gamma-Delta-T-Zellen dort leben. Und wenn sie dann eindringen, verursachen sie Optikusneuritis und transversale Myelitis, genau wie im Mausmodell. Und diese Gamma-Delta-T-Zellen sind im Mausmodell entscheidend. Wir versuchen also herauszufinden, wie diese Zellen aktiviert werden? Wie entscheiden sie sich zum Angriff? Warum gehen sie zum Sehnerv? Warum gehen sie zum Rückenmark? Und wie können wir das verhindern?

[00:15:45] Eines der interessanten Dinge bei der MOG-Antikörperkrankheit ist, dass manche Menschen einfach einen monophasischen Zustand haben. Einmal Attacke, vielleicht Optikusneuritis, vielleicht ADEM, und dann kommt es nie wieder und der Antikörper verschwindet. Und warum ist das? Warum baut es nicht wie Aquaporin-4 eine länger anhaltende Immunantwort auf? Wir haben noch nie einen Fall von Aquaporin-4 gesehen, der sich spontan auflöst. Das Verständnis der Unterschiede zwischen diesen beiden Krankheiten anhand der Mausmodelle hilft uns also wirklich dabei, menschliche Krankheiten zu verstehen.

GG deFiebre: [00:16:16] Großartig. Vielen Dank für diese Übersicht. Das hört sich alles sehr interessant an und wir freuen uns darauf, wenn Sie mehr lernen, auch mehr zu lernen. Gibt es noch etwas, worüber Sie in Bezug auf Ihre Forschung sprechen oder erwähnen wollten?

[Dr. Michael Levy: [00:16:29] Nun, wir machen mehr Forschung in MOG auf der klinischen Seite. Also alles, was ich Ihnen gesagt habe, machen wir im Labor. Aber wir haben auch einige klinische Studien gestartet, speziell für MOG. Wir hoffen, in diesem Jahr zwei Studien in Partnerschaft mit Unternehmen durchführen zu können, die die Medikamente besitzen, und wir helfen ihnen, sie für die MOG-Antikörperkrankheit zu entwickeln. Denn im Moment gibt es kein von der FDA zugelassenes Medikament für die MOG-Antikörperkrankheit. Es wäre also schön, wenn wir könnten, wenn wir ein Medikament entwickeln könnten. Während wir versuchen, es zu verstehen und eine Tolerierungstherapie anzuwenden, arbeiten wir gleichzeitig an Medikamenten, um den Schaden durch diese Angriffe zu minimieren.

[00:17:08] Die anderen Dinge, die wir tun: Wir haben eine Ernährungsstudie, die bald starten wird. Ich denke, die meisten Menschen haben das Gefühl, dass es einen Zusammenhang zwischen ihrer Ernährung und ihrer Krankheit gibt. Und ich fühle es auch. Ich meine, ich habe keine Autoimmunkrankheit, aber aus all den Zeiten, in denen mir Patienten erzählt haben, wie sich die Ernährung auf ihr tägliches Leben auswirkt und wie sie ihr Immunsystem beeinflusst. Dies ist etwas, das betrachtet werden muss. Also haben wir uns mit einem Ernährungsberater zusammengetan und stellen eine Umfrage zusammen, um nur an der Oberfläche zu kratzen. Und wir werden es für alle unsere Patienten verwenden: NMO, TM und MOG. Und dann gehen wir von dort aus. Und ich denke, dass es einfach viele verschiedene Möglichkeiten gibt, dies aus der Perspektive der Ernährung zu betrachten, und dies ist erst wirklich der Anfang davon. Wenn wir also bestimmte Dinge finden, die gut zu korrelieren scheinen, werden wir dem vielleicht nachgehen. Und wenn andere Dinge auftauchen, dann, wissen Sie, können wir eine andere Wendung nehmen. Aber diese Studien kommen sehr bald.

GG deFiebre: [00:18:07] Großartig. Ja. Und wir werden sicherlich einmal Informationen darüber teilen, sobald es startbereit ist und alles. Also, ja. Vielen Dank, dass Sie sich mir heute angeschlossen haben. Ich denke, das war ein wirklich guter Überblick und es ist großartig für die Leute zu hören, was in der Forschungswelt vor sich geht. Also vielen Dank.

Dr. Michael Levy: [00:18:21] Danke, dass du mich hast.