Dr. Michael Levy: [00:00:04] Hallo zusammen. Und in dieser Sitzung werden wir versuchen zu erklären, wie das von mir beschriebene Immunsystem mit dem Nervensystem interagiert, von dem Dr. Greenberg beschrieben hat, dass es Krankheiten verursacht. Und ich schätze, ich beginne damit, zu erklären, dass das Gehirn, das Rückenmark und der Sehnerv in einem privilegierten Bereich liegen, der vom Immunsystem getrennt ist. Nicht alle Teile des Immunsystems haben also Zugang zum Nervensystem. Wir denken also, dass bei diesen Krankheiten etwas Besonderes passiert, wodurch das Immunsystem alarmiert wird, gezielt in das Nervensystem zu gehen und nach etwas zu suchen oder Probleme zu verursachen. Ich werde zwei verschiedene Modelle posten.

[00:00:52] Ein Modell ist, dass das Immunsystem im Nervensystem aufgebaut ist. Und in diesem Modell ist Multiple Sklerose das perfekte Beispiel, bei dem das Immunsystem gewissermaßen im Nervensystem lebt und dann periodisch Demyelinisierung verursacht, Probleme verursacht, aber im Nervensystem lebt. Und dann können Sie Rückenmarksflüssigkeit aus dem Nervensystem entnehmen, und Sie können sehen, dass die MS in Form von oligoklonalen Banden irgendwie immer da ist. Und dann ist das andere Modell, dass das Immunsystem, das Problem, peripher lebt, außerhalb des Nervensystems lebt, vielleicht in einem Lymphknoten oder vielleicht in einem anderen Organ, vielleicht dem Knochenmark. Und dann leitet es von dort aus einen Angriff auf das Nervensystem ein. Man kann sich vorstellen, dass Aquaporin-4-NMO so lebt, weil wir den Aquaporin-4-Antikörper in viel höheren Konzentrationen im Blut nachweisen können als in der Rückenmarksflüssigkeit. Wir glauben also, dass es außerhalb des Nervensystems lebt und dann regelmäßig angreift. Also, Dr. Greenberg, was halten Sie von diesen beiden Systemen? Haben Sie ein alternatives Modell?

Dr. Benjamin Greenberg: [00:01:56] Ja. Eines der Dinge, die wir bei all diesen Erkrankungen immer noch nicht geklärt haben, ist die zeitliche Abfolge der Ereignisse für die Verwirrung des Immunsystems. Daher schätze ich den Kontext, den Sie bereitstellen, und stimme diesen konkurrierenden Vorstellungen von der Geographie zu, wenn Sie so wollen, innerhalb des Körpers, in dem das abnormale Immunsystem beherbergt wird. Wir wissen auch nicht genau, wo das Immunsystem seine Verwirrung auslöst. Wenn Sie also Ihr geografisches Modell verwenden, wird in einem Szenario ein Immunsystem peripher verwirrt, vielleicht im Darm, im Darm als Reaktion auf ein Bakterium, vielleicht im Blutkreislauf oder in der Lunge als Reaktion auf eine Atemwegsinfektion oder bei Ihnen weiter von dort. Oder wird das Immunsystem aus anderen Gründen in das Nervensystem eingeladen und im Zusammenhang verwirrt. Ein gutes Beispiel dafür ist der Nachweis, dass Personen mit einer viralen Enzephalitis, deren Immunsystem die virale Enzephalitis bekämpft, anschließend eine autoimmune Enzephalitis haben können.

[00:03:08] Wir glauben also, dass das Immunsystem vollkommen normal war und einen Virus angreifen wollte, aber im Zusammenhang mit dem Angriff auf dieses Virus wurde es verwirrt und anschließend gab es eine Autoimmunkrankheit. Die Geographie spielt also sowohl hinsichtlich der Dauer dieser Zustände eine Rolle, als auch der zeitliche Verlauf und wo sie verwechselt werden. Und dies sind einige grundsätzlich unbeantwortete Fragen in unserem Bereich, die jedoch von entscheidender Bedeutung dafür sind, wie wir Wege zur Behandlung oder Vorbeugung dieser Erkrankungen definieren. Ich füge noch ein weiteres Rätsel hinzu. Dieser Begriff der Geographie, und ich stimme zu, dass wir das Zentralnervensystem in einen Topf geworfen haben, aber Sie und ich haben im Laufe der Jahre Patienten gesehen, die jeweils eine definierte Autoimmunerkrankung, aber ein ganz anderes Ziel des Angriffs haben.

[00:04:02] Ein großartiges Beispiel wäre eine Anti-MOG-assoziierte Störung. Wir haben kleine Kinder mit diffusen Entzündungen im Gehirn, Rückenmark, Sehnerven, wir bekommen 8- bis 12-Jährige, bei denen die häufigste Präsentation eine Optikusneuritis oder bilaterale Optikusneuritis ist und das Gehirn und das Rückenmark in Ordnung aussehen können . Und dann kommen die Teenagerjahre und später, wo die häufigste Präsentation eine Myelitis im Rückenmark ist. Nun, jede Altersgruppe kann jede Präsentation haben, aber es ist interessant festzustellen, dass all diese Personen mit genau der gleichen, soweit wir das beurteilen können, Autoimmunkrankheit unterschiedliche Teile ihres Nervensystems haben, die angegriffen werden. Wir müssen also noch viel darüber lernen, warum ein bestimmter Bereich des Nervensystems an einem bestimmten Tag bei einer bestimmten Person angegriffen wird. Und was es schreit, ist, dass uns ein Teil des Puzzles fehlt. Und ob sich dieses Puzzleteil um die Blut-Hirn-Schranke in Bezug auf das Eindringen des Immunsystems dreht oder ob noch etwas anderes vor sich geht, ist noch unbekannt.

Dr. Michael Levy: [00:05:08] Ich möchte hervorheben, dass einer der neuen Bekannten das Ziel der Immunantwort bei mindestens zwei Krankheiten ist. NMO, Neuromyelitis optica, wo wir jetzt wissen, dass das Ziel Aquaporin-4-Wasserkanäle sind, und MOG-Antikörperkrankheit, wo das Ziel MOG-Protein ist. Ich würde Ihnen sagen, dass wir zumindest jetzt ein Gefühl dafür haben, da wir wissen, was das Ziel ist, jetzt können wir versuchen, zurückzugehen und zu sagen: „Okay, warum zielt das Immunsystem auf diese Proteine ​​ab? Warum wurde es überhaupt ausgelöst? Und warum dann zum Beispiel in Aquaporin-4, wo Aquaporin-4 überall exprimiert wird, wie Lunge und Magen, warum findet die Immunantwort nur im zentralen Nervensystem statt?“ Also, ich denke, wir haben jetzt neue Hinweise, die wir verwenden können, um zu versuchen, diese Pathogenese zu verfeinern und hoffentlich eines Tages irgendwo stromaufwärts zu zielen, damit wir den Prozess stoppen können, bevor er überhaupt passiert.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:06:09] Ja. Ich denke, ein Teil von… Ich denke, Sie wissen genau, dass wir jetzt Paradigmen haben, die wir an verschiedenen Patientenpopulationen testen können. Aber eines der Dinge, vor denen ich mich, mein Forschungsteam, Patienten und Familien warne, ist, dass die Fähigkeit bestimmter Dinge, die wir untersuchen können, begrenzt ist. Und eines der Beispiele, auf das ich hinweise, das für Anti-NMDA-Enzephalitis und Anti-Aquaporin-4-vermittelte Neuromyelitis optica beschrieben wurde, ist, dass mindestens ein paar Fälle gemeldet wurden, ein paar Fälle, in denen es einen gutartigen Tumor zu geben scheint, ein Teratom, das ein Auslöser war, der sehr häufig mit NMDA-Enzephalitis in Verbindung gebracht wurde. Und diese gutartigen Zellwucherungen können mikroskopisch klein sein. Sie sind kein bösartiger Neoplasma, und tatsächlich gibt es eine Menge Fallliteratur, die besagt, dass bei einigen Personen, bei denen das Gewebe grob normal aussieht, es sich bei Frauen um ein Teratom der Eierstöcke handeln könnte. Aber dann, wenn Sie es herausnehmen und beim mikroskopischen Schneiden finden Sie einen Bereich von Zellen, in denen das Teratom den NMDA-Rezeptor oder den Aquaporin-4-Rezeptor exprimiert und eine Immunantwort hervorruft. Wir können nicht jedes mikroskopische Wachstum mit Gewebe jagen.

[00:07:32] Und so ist eines der Dinge, die von entscheidender Bedeutung sind, die Entwicklung anderer Technologien, ob es sich um blutbasierte Tests handelt, die Suche nach seltenen Zellen, die sich durch den Blutkreislauf bewegen, oder zellfreier DNA, die sich durch den Blutkreislauf bewegen, oder fortschrittliche bildgebende Verfahren. Es gibt viele verschiedene Tools, mit denen wir versuchen werden, dies zu klären. Aber im Kern, und ich werde hier im Namen aller Forschungsteams der Welt, Ihres, meines und aller, die mit der SRNA zu tun haben, einen schamlosen Plug machen, wenn es Möglichkeiten für unsere Zuhörer, für unsere Patienten und unsere gibt Familien an Forschungsprojekten teilnehmen, wenn Sie können und wollen und es nicht zu viel Aufwand ist, suchen Sie nach Möglichkeiten, Ihre Daten zu teilen oder eine Probe zu teilen oder ein MRT machen zu lassen. Es macht keinen Spaß, Blutuntersuchungen sind invasiv, Bildgebung braucht Zeit, aber wir werden das niemals in einer Schüssel oder in einem Mausmodell lösen, alle Wege, dies zu klären, werden sich durch die Zusammenarbeit mit unserem bewegen Gemeinschaft und nicht nur unsere Patienten, sondern auch deren Familien und Freunde. Wir brauchen diese Kontrollen; Wir brauchen Menschen, mit denen wir uns vergleichen können.

[00:08:47] Und zum Schluss sage ich zu diesem Punkt der Forschung, dass dies eines der Dinge ist, die ich an der SRNA wirklich schätze. Der große Zeltansatz zur Patientenvertretung, eine Gemeinschaft zu haben, die eine Vielfalt von zugrunde liegenden Diagnosen hat, aber im Kern mit dem Vortrag zu tun hat, den ich gehalten habe, das zentrale Nervensystem angegriffen wird, und der Vortrag, den Sie gehalten haben, das Immunsystem, das daran beteiligt ist Pathologie, erlaubt es uns, diese Zustände zu vergleichen und gegenüberzustellen. Wir haben viel über die Anti-MOG-assoziierte Störung gelernt, indem wir die Anti-Aquaporin-4-vermittelte Neuromyelitis optica verstanden haben. Und in der Tat, die Erkenntnis, dass einige Behandlungen bei dem einen besser wirken als bei dem anderen, und das gibt uns Hinweise darauf, was biologisch vor sich geht. Wir würden niemals verstehen, dass, wenn wir nicht die Vielfalt der Patientenpopulationen hätten, die an den Forschungsstudien teilnehmen, die Tag für Tag stattfinden,

Dr. Michael Levy: [00:09:44] Voll und ganz einverstanden.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:09:45] Eines der Dinge, die ich Ihnen vorwerfen möchte, Michael, ist, dass ich in meinem Vortrag über das Nervensystem die Dinge auf zwei Arten aufgeschlüsselt habe. Ich sprach über die makroskopische Ansicht, die grobe Anatomie eines Sehnervs, eines Gehirns und eines Rückenmarks. Aber dann zoomten wir in die mikroskopische Ansicht, die Vorstellung von einem Zellkörper, einem Axon, Myelin, dieser Isolierung. Und wir haben klassisch, Sie und ich wurden beide unterrichtet, wir haben gerade letzte Woche die medizinische Fakultät abgeschlossen, wir sind sehr jung, also sind wir sehr neu darin. Aber wir waren beide in Vorlesungen und haben gelehrt, dass viele dieser Krankheiten demyelinisierende Krankheiten sind, dass das Ziel die Myelinbeschichtung um das Axon ist. Und tatsächlich höre ich immer noch, wie diese Links und Rechts mit Patienten in der Gemeinde diskutiert werden. Wenn Sie über die Interaktion des Immunsystems nachdenken, wie wichtig ist es Ihrer Meinung nach, dass wir das tatsächlich neu definieren, denn wie wir beide wissen, gibt es Fehler in dieser Kategorisierung?

Dr. Michael Levy: [00:10:50] Nun, ich denke, diese Dinge wurden ursprünglich so definiert, dass Menschen sterben oder eine Biopsie bekommen und man sich das unter einem Mikroskop ansieht. Und wenn sie den Verlust von Myelin bei 95 % der Patienten sehen würden, würden sie einfach sagen: „Okay, das ist eine demyelinisierende Erkrankung, und all diese anderen Menschen mit verwandten Erkrankungen nennen wir sie alle demyelinisierende Erkrankungen. Und dann lassen wir euch sie sortieren.“ Ich denke, ein neuer oder modernerer Ansatz besteht darin, nicht zu sehen, welche Teile des Gehirns geschädigt sind, sondern das Immunsystem zu betrachten und zu sehen, welche Teile des Immunsystems aktiviert werden und wogegen sie aktiviert werden. Denn ich denke, wenn man weit stromaufwärts schaut, anstatt auf die Schäden des Immunsystems zu schauen. Wenn Sie stromaufwärts schauen, um herauszufinden, was sie ausgelöst hat und worauf sie reagieren, können Sie meiner Meinung nach die Krankheit viel genauer definieren und sie dann letztendlich behandeln.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:11:53] Ja, es gibt schöne Arbeiten aus den Labors von Alan Verkman und Jeff Bennett über die Aquaporin-4-Pathologie und viele andere, die zeigen, dass dies ein Immunsystem war, das nicht auf Myelin abzielte, sondern hauptsächlich auf Astrozyten. Und der Schaden am Myelin schien ein sekundäres Ereignis zu sein. Es gab also Demyelinisierung, aber das war nicht die primäre Pathologie. Und das lässt mich die Dinge aus neurologischer Sicht ganz anders betrachten. Und es erklärt, warum Neuromyelitis optica keine Multiple Sklerose oder eine mit MOG assoziierte Störung ist. Das Ziel ist also aus vielen verschiedenen Gründen wichtig. Und wenn wir diese Matrix besser verstehen, wird klar, welcher Teil des Nervensystems auf zellulärer Ebene, auf molekularer Ebene angegriffen wird und welcher Teil des Immunsystems verwirrt wird. Diese Matrix wird uns meiner Meinung nach zu viel spezifischeren Kategorisierungen von Patienten führen.

[00:12:52] Und wir wissen es seit Jahren, und Sie und ich haben nur in der Welt der transversalen Myelitis zusammengearbeitet, und wir sind so viel besser darin geworden, Menschen auszusondern, die in die Kategorie der Rückenmarksentzündung passen ihre Untergruppen basierend darauf, welcher Teil des Immunsystems verwirrt ist. Wir betreiben Neuroimmunologie ganz anders als vor 10, 20 Jahren. Und je mehr wir uns damit auseinandersetzen, über diese beiden Dinge, welche Teile angegriffen werden und wodurch, werden wir unseren Patienten und unseren Familien viel besser dienen können.