Krissy Dilger: [00:00] Hallo und willkommen zur SRNA-Podcast-Reihe „Ask the Expert“. Dieser Podcast trägt den Titel „Immunologie seltener Neuroimmunerkrankungen, Teil 2“. Mein Name ist Krissy Dilger und ich werde diesen Podcast moderieren. SRNA ist eine gemeinnützige Organisation, die sich auf die Unterstützung, Aufklärung und Erforschung seltener Neuroimmunerkrankungen konzentriert. Auf unserer Website unter wearesrna.org erfahren Sie mehr über uns. Unsere Podcast-Reihe „Ask the Expert“ für 2022 wird teilweise von Horizon Therapeutics, Alexion AstraZeneca Rare Disease und Genentech gesponsert.

Horizon konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von Arzneimitteln, die kritische Bedürfnisse von Menschen ansprechen, die von seltenen Autoimmunerkrankungen und schweren Entzündungskrankheiten betroffen sind. Sie setzen wissenschaftliche Expertise und Mut ein, um Patienten klinisch sinnvolle Therapien anzubieten. Horizon glaubt, dass Wissenschaft und Mitgefühl zusammenarbeiten müssen, um Leben zu verändern.

Alexion AstraZeneca Rare Disease ist ein globales biopharmazeutisches Unternehmen, das sich darauf konzentriert, Patienten mit schweren und seltenen Erkrankungen durch die Innovation, Entwicklung und Vermarktung lebensverändernder therapeutischer Produkte zu helfen. Ihr Ziel ist es, medizinische Durchbrüche zu erzielen, wo es derzeit keine gibt, und sie setzen sich dafür ein, dass die Patientenperspektive und das Engagement der Gemeinschaft immer im Vordergrund ihrer Arbeit stehen.

Genentech wurde vor mehr als 40 Jahren gegründet und ist ein führendes Biotechnologieunternehmen, das Medikamente zur Behandlung von Patienten mit schweren und lebensbedrohlichen Erkrankungen erforscht, entwickelt, herstellt und vermarktet. Das Unternehmen, ein Mitglied der Roche-Gruppe, hat seinen Hauptsitz in South San Francisco, Kalifornien. Weitere Informationen über das Unternehmen finden Sie unter www.gene.com.

Dr. Alexandra Simpson ist derzeit Stipendiatin für Neuroimmunologie bei Johns Hopkins in Baltimore, Maryland. Sie absolvierte ihre medizinische Fakultätsausbildung an der University of Maryland School of Medicine in Baltimore, Maryland, und eine Facharztausbildung für Erwachsenenneurologie an der Johns Hopkins University. Sie ist für ihre Fellowship-Ausbildung in Neuroimmunologie und neuroinfektiösen Krankheiten an Johns Hopkins geblieben. Ihr Stipendium wird über ein Sylvia Laurie Physician Fellowship der National Multiple Sclerosis Society finanziert, und sie plant, ihre Tätigkeit als Ärztin für Multiple Sklerose oder MS, klinische Forscherin und klinische Prüferin in der Wissenschaft fortzusetzen. Einige ihrer Forschungsinteressen umfassen die Entwicklung besserer Methoden zur Identifizierung und Behandlung verschiedener Symptome, die bei MS schwer zu behandeln sind, die Untersuchung der Verwendung neuartiger Therapeutika zur Behandlung von schubförmiger und fortschreitender MS und die Einbeziehung von von Patienten gemeldeten Ergebnismessungen in klinische Studien. Neben MS verfügt sie über klinische und Forschungserfahrung in den Bereichen Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen, MOG-Antikörpererkrankungen und idiopathischer transversaler Myelitis.

Dr. Paula Barreras ist Neurologin und Fellow für Neuroimmunologie und Neuroinfektiologie an der Johns Hopkins University. Ihr klinischer Schwerpunkt liegt auf der Diagnose und Behandlung seltener neuroimmunologischer Erkrankungen mit besonderem Interesse an Neurosarkoidose und Myelopathien, einschließlich infektiöser, entzündlicher und vaskulärer Myelopathien. Sie ist an klinischer und translationaler Forschung beteiligt, die sich auf das Verständnis viraler Wirtsinteraktionen konzentriert, die zu Autoimmunität im zentralen Nervensystem führen, und auf die Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit und unseres Verständnisses der Naturgeschichte und Physiopathologie von Myelopathien und Neurosarkoidose. Dr. Barreras absolvierte ihre medizinische Fakultätsausbildung an der Universität der Anden in Kolumbien, gefolgt von einem Postdoktorandenstipendium an der Johns Hopkins in Neuroimmunologie und neuroinfektiösen Erkrankungen, wo sie sich auf transversale Myelitis und andere Ursachen von Myelopathien, einschließlich AFM, konzentrierte. Sie arbeitete auch daran, die neurologischen Komplikationen von Arbovirus-Infektionen zu verstehen. Anschließend absolvierte sie ihre Facharztausbildung für Neurologie ebenfalls an der Johns Hopkins University. Derzeit ist sie Stipendiatin für Neuroimmunologie mit Schwerpunkt auf Neurosarkoidose, die von der Stiftung für Neurosarkoidoseforschung unterstützt wird, und arbeitet an der Identifizierung potenzieller infektiöser Auslöser für Neurosarkoidose.

Willkommen und vielen Dank, dass Sie sich heute zu mir gesellt haben. Können Sie zu Beginn einfach definieren, was eine Autoimmunerkrankung ist?

Dr. Alex Simpson: [04:35] Unser Immunsystem ist also in erster Linie darauf ausgelegt, Fremdstoffe wie Bakterien oder Viren oder Pilzinfektionen zu erkennen, die potenziell schädlich für unseren Körper sein könnten, und diese Bedrohungen zu beseitigen. Wenn wir das Wort Autoimmun aufschlüsseln, meinen die Autopräfekten Selbst. Daher ist eine Autoimmunerkrankung eine Erkrankung, bei der das Immunsystem einer Person fälschlicherweise normales, gesundes Gewebe oder Proteine ​​als nicht zu dieser Person gehörend identifiziert und anschließend einen entzündlichen Angriff auf diese Gewebe ankündigt.

Dr. Paula Barreras: [05:07] Und der Fehler, den das Immunsystem macht, wenn es diese gesunden Gewebe als fremd erkennt, kann jeden Teil des Körpers betreffen, und speziell manchmal richtet sich dieser Angriff gegen das Nervensystem, einschließlich des Gehirns, des Rückenmarks oder der Sehnerven verursacht an diesen Stellen Entzündungen. Jetzt hat das Immunsystem verschiedene Arten von Zellen, die B-Zellen, die Antikörper produzieren, und ich denke, die meisten Menschen lernen dieses Jahr nach der COVID-Pandemie, was Antikörper sind. Aber kurz gesagt, Antikörper sind Proteine, die normalerweise fremdes Material oder Organismen erkennen und sie so kennzeichnen, dass sie von anderen Komponenten des Immunsystems entfernt oder zerstört werden.

Und bei einigen Autoimmunerkrankungen, von denen einige das Nervensystem angreifen, können diese Gefäße Antikörper bilden, die gegen das normale Gewebe im Gehirn gerichtet sind, das für ihre Sehnerven gefunden wird. Bei diesen Störungen können diese autoreaktiven Antikörper gemessen werden und als Krankheitsmarker dienen. Bei anderen immunbedingten Krankheiten gibt es keinen Antikörper, den wir identifizieren können, und das könnte sein, weil wir einfach keinen Test für diesen Antikörper haben oder weil andere Komponenten des Immunsystems wie T-Zellen eine größere Rolle bei der Entwicklung spielen die Krankheit. Die T-Zellen sind andere Zellen, die auch unabhängig von Antikörpern Fremdstoffe auf andere Weise bekämpfen, und dies kann auch autoreaktiv sein und eine Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielen.

Krissy Dilger: [06:38] Okay, danke. Und dann zur nächsten Frage: Wir wissen, dass Steroide häufig zur Behandlung eines akuten Anfalls einer dieser Erkrankungen eingesetzt werden. Können Sie also erklären, wie Steroide wirken und was sie mit dem Immunsystem machen?

Dr. Alex Simpson: [06:54] Sicher, Steroide, die auch als Glukokortikoide bekannt sind, wirken, indem sie Entzündungen verringern, die von unserem Immunsystem erzeugt werden. Sie wirken tatsächlich ziemlich breit, indem sie sowohl die angeborenen als auch die adaptiven Teile unseres Immunsystems beeinflussen, und sie regulieren Entzündungen auf verschiedene Weise, einschließlich der Regulierung der Genexpression in Immunzellen, um die Produktion von Signalproteinen zu reduzieren, die als entzündliche Zytokine bezeichnet werden und das Immunsystem aktivieren und Entzündungen hervorrufen. Und gleichzeitig können Steroide auch die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen anregen.

Dr. Paula Barreras: [07:30] Die andere Art, wie Steroide wirken, ist die Erzeugung von Schwellungen oder Ödemen. Also eine Entzündung, die ein normaler Mechanismus ist, um die Blutgefäße zu erweitern und Flüssigkeit aus den Blutgefäßen in das Gewebe zu bringen, und das ist die Schwellung, die wir sehen, und wir können das auch im Nervensystem sehen. Die Steroide induzieren den Abbau einiger der Signale der Proteine, die diese Erweiterung der Blutgefäße bewirken, einschließlich einiger Proteine, die als Prostaglandine bezeichnet werden. Die Steroide beeinflussen auch die Migration von Entzündungszellen des Immunsystems, um zu verhindern, dass sie aus dem Blutkreislauf in das Gewebe gelangen. Und auf diese Weise beschlagnahmt es die Immunzellen und verhindert, dass sie zusätzlichen Schaden anrichten, und das sind entzündliche Angriffe.

Krissy Dilger: [08:23] Verstanden, danke. In ähnlicher Weise sind Plasmapherese oder Plex, auch als Plasmaaustausch bekannt, sowie IVIG beide ebenfalls Behandlungen, die für diese Erkrankungen eingesetzt werden. Können Sie also erklären, wie diese Behandlungen funktionieren und wie sie sich auch auf das Immunsystem auswirken?

Dr. Alex Simpson: [08:45] So plex, wie Sie sagten, es wird auch Plasmaaustausch genannt, und Plasmapherese ist ein medizinisches Verfahren, bei dem ein Gerät das Blut einer Person in den flüssigen Teil oder den Plasmateil des Blutes filtert und dann der zelluläre Teil mit all den verschiedenen Blutzellen. Bei diesem Verfahren wird eine zentrale Leitung in den Hals gelegt und filtert das Blut, um Teile des Blutes des Patienten zu entfernen, die Autoantikörper oder Antikörper enthalten, die fälschlicherweise das gesunde Gewebe des menschlichen Körpers angreifen.

Dr. Paula Barreras: [09:16] Nun, Dr. Simpson hat gerade sehr gut erklärt, was Plasmaaustausch ist. IVIG oder intravenöses Immunglobulin ist in vielerlei Hinsicht das Gegenteil des Plasmaaustauschs. Beim Plasmaaustausch entfernen wir Antikörper. IVIG ist eine Infusion gepoolter Antikörper von vielen Spendern, von vielen Menschen. Und diese Antikörper sind vermutlich gesunde Antikörper, die wir unseren Patienten geben, und IVIG wirkt auf unterschiedliche Weise. Seine Wirkungsmechanismen betreffen verschiedene Zweige des Immunsystems. Es wirkt also in verschiedenen Mechanismen. Eine Möglichkeit besteht darin, dass diese gesunden Antikörper einige der, sagen wir, schlechten Antikörper oder Autoantikörper, die diese neuroimmunologischen Zustände vermitteln, tatsächlich binden und neutralisieren können.

IVIG kann auch einen Teil der Komplementkaskade neutralisieren. Das ist ein weiterer Teil des Immunsystems, in dem einige Proteine ​​direkt die Zerstörung von Zellen verursachen und den Entzündungsprozess verstärken können. IVIG kann also auch diejenigen blockieren, die die Entwicklung dieses Signalwegs verhindern. Darüber hinaus haben viele Immunzellen, B-Zellen und T-Zellen, aber auch Zellen des angeborenen Immunsystems, Rezeptoren für Hämoglobin, und dieses gesunde Hämoglobin kombiniert mit diesen Rezeptoren und moduliert die Immunantwort, indem es sie weniger entzündlich macht und abnimmt die Produktion dieser entzündungsfördernden Zytokinarten, auf die sich Dr. Simpson bezog.

Krissy Dilger: [10:57] Großartig, vielen Dank für diese Erklärung. Jetzt können wir genauer auf die Neuroimmunerkrankungen, akute schlaffe Myelitis, akute disseminierte Enzephalomyelitis, MOG-Antikörperkrankheit, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung, transversale Myelitis und Optikusneuritis eingehen. Können wir diskutieren, wie das Immunsystem mit dem neurologischen System interagiert, um diese Störungen zu verursachen? Welche Komponenten des Immunsystems sind jeweils daran beteiligt und wie wirken sich verschiedene Behandlungen dieser Erkrankungen auf das Immunsystem aus?

Dr. Alex Simpson: [11:36] Natürlich. Um damit zu beginnen, wie das Immunsystem mit den verschiedenen neurologischen Erkrankungen interagiert, sind die von Ihnen aufgelisteten sehr unterschiedlich. Wenn wir also über spezifische Störungen wie MOGAD, MOG-Antikörper-Störung und NMO-Spektrum-Störung sprechen, werden im Blut von Menschen mit diesen Störungen Antikörper identifiziert, die tatsächlich auf bestimmte Proteine ​​​​im menschlichen Körper abzielen. Diese Autoantikörper können diese Proteine ​​im Sehnerv, in Teilen des Gehirns und auch im Rückenmark binden und sie so kennzeichnen, dass sie von anderen Komponenten des Immunsystems mit Entzündungen angegriffen werden. Für andere Erkrankungen wie ADEM, transversale Myelitis und Optikusneuritis, die nicht mit MOGAD, NMOSD oder multipler Sklerose assoziiert sind, gibt es derzeit keinen identifizierten Antikörper, den wir gefunden haben.

Dr. Paula Barreras: [12:26] Daher denke ich, dass es wichtig ist, die Terminologie ein wenig zu klären, denn zum Beispiel ist der Begriff TM oder transversale Myelitis nur ein Begriff, der eine Entzündung des Rückenmarks bedeutet, aber es sagt Ihnen nicht, was die Ursache dafür ist Entzündung ist. Eine Entzündung kann viele Ursachen haben. Zum Beispiel gibt es Entzündungen als Folge von Infektionen. So gibt es Fälle von infektiöser TM und es gibt Entzündungen als Folge systemischer oder multiorganischer Autoimmunerkrankungen oder dermatologischer Erkrankungen, die beispielsweise das Rückenmark betreffen können. Außerdem gibt es Entzündungen aufgrund von Antikörper-vermittelten Krankheiten wie NMO oder MOG. TM kann beispielsweise eine Manifestation von Multipler Sklerose sein. Und es gibt einige Fälle, in denen es eine primäre Entzündung gibt, von der wir wissen, dass sie passiert, und wir können sie messen, aber wir können die Ursache nicht identifizieren. Und das sind die Fälle, die wir als idiopathische TM bezeichnen.

Und dasselbe passiert mit der Terminologie der Optikusneuritis oder ON oder ADEM. Dies sind Begriffe, die in gewisser Weise beschreiben, was passiert, aber es sagt Ihnen nicht die Ursache. Wir wissen nur, dass an diesen Stellen des Nervensystems eine Entzündung auftritt. Bei Erkrankungen, bei denen wir keinen bestimmten Antikörper oder eine bestimmte Krankheit identifizieren können, wissen wir also, dass eine Entzündung vorliegt, und wir vermuten in vielen Fällen, dass es einen vorangegangenen Faktor gibt, wie z. B. eine frühere Infektion oder Stress im Körper, der eine Kette auslöst Reaktion auf entzündliche Ereignisse, wie ein anfänglicher Stimulus, der das Immunsystem aktiviert, um eine Entzündung auszulösen. In einigen Fällen kann dies auf ein Protein oder einen Teil eines Mikroorganismus zurückzuführen sein, z. B. ein Virus oder ein Bakterium, das eine Infektion verursacht hat, die für das Immunsystem wie gesundes Gewebe aussieht. Und das Immunsystem gerät zwischen den beiden durcheinander und löst dann versehentlich einen Immunangriff aus. Aber in einigen Fällen verstehen wir nicht wirklich, was der auslösende Faktor war, aber dennoch können wir Entzündungen an diesen Stellen erkennen.

Krissy Dilger: [14:40] Okay, großartig, danke. Für unsere nächste Frage, was bedeutet das nach einem akuten Anfall für das Immunsystem in der Zukunft? Ist es bei den verschiedenen Erkrankungen unterschiedlich?

Dr. Paula Barreras: [14:58] Okay, reden wir also über AFM. Okay, beginnen wir damit, zu definieren, was AFM ist. AFM bedeutet also akute schlaffe Myelitis und dieser Begriff ist ein beschreibender Begriff für eine Entzündung des Rückenmarks. Das ist Myelitis. Und das angesprochene Akut und Schlaff geschieht sehr schnell und die Muskeln werden schlaff oder schlaff. Und das ist wichtig, denn das geschieht aufgrund der Beteiligung der grauen Substanz im Rückenmark, wo die Neuronen leben, die diese Muskeln kontrollieren. Es wird noch viel geforscht, um zu verstehen, warum AFM passiert. Wir wissen, dass die Häufungen dieser Krankheit bei Kindern in Gebieten und Jahreszeiten beobachtet wurden, in denen bestimmte Arten von Enteroviren zirkulierten. Die meisten Patienten berichten in den Tagen vor Beginn der AFM-Symptome über Fieber und respiratorische Symptome, und bei mehreren Patienten mit dieser Krankheit wurde ein Enterovirus, das ist ein spezifischer Virustyp, nachgewiesen. Jetzt gibt es Tiermodelle, in denen sie Enteroviren in Tiere einbringen, die sie ähnlich erkranken werden, wie wir es bei Kindern mit AFM sehen. All dies weist also darauf hin, dass AFM durch den Kontakt mit dem Enterovirus, insbesondere dem Enterovirus D68, ausgelöst wird. Aber auch andere Arten von Enteroviren, wie A71 oder andere Viren wie Coxsackie, wurden involviert.

Es gibt Forschungen, die versuchen zu verstehen, ob die neurologischen Probleme auf die Infektion der Neuronen selbst zurückzuführen sind oder darauf, dass die Immunantwort auf diese Infektion außer Kontrolle gerät. Die meisten Experten glauben jedoch, dass der Hauptmechanismus eine direkte neurale Invasion ist, eine direkte Infektion durch dieses Virus, und das ist ein bisschen anders als wir über andere Ursachen von Myelitis denken, die eher autoimmuner Natur sind. Und das wirkt sich auf die Behandlung aus, denn die Behandlung ist hauptsächlich unterstützend und unterstützend bedeutet, zu versuchen, die Atemkontrolle zu schützen, da viele Patienten die Fähigkeit verlieren, selbst zu atmen, die Komplikationen der Immobilität zu bewältigen und einen aggressiven Rehabilitationsplan zu starten. Wenn wir jetzt über Immuntherapien nachdenken und wie diese mit AFM interagieren, ist der beste Behandlungsansatz noch nicht bekannt, und das liegt daran, dass wir noch nicht vollständig verstehen, ob das Hauptproblem eine direkte Infektion oder die Immunantwort ist. Und es ist schwierig, weil die Immunantwort bei einer Infektion von Vorteil sein kann. Einige Entzündungen können tatsächlich helfen, die Infektion zu kontrollieren.

Daher haben Experten Immunglobulin oder IVIG in Fällen von AFM verwendet, und da dies eine seltene Erkrankung ist, gibt es keine großen klinischen Studien, die die Verwendung einer dieser Interventionen unterstützen. Aber es wird angenommen, dass, weil IVIG Antikörper von vielen Menschen hat, es Antikörper gegen Enterovirus enthalten kann, nur weil Menschen in der Gemeinschaft diesen Viren ebenfalls ausgesetzt sein können. Es kann also eine gewisse antivirale Wirkung haben. Und auch, weil IVIG, wie wir bereits besprochen haben, das Immunsystem modulieren kann. Wenn also eine Komponente des Immunsystems aktiviert wird und die Entzündung selbst Schaden verursacht, kann IVIG dies regulieren. In den Tiermodellen von AFM scheint IVIG zu funktionieren, aber wir wissen noch nicht, ob diese Ergebnisse auf unsere Patienten extrapoliert werden können. Andere Interventionen wie Steroide oder Plasmaaustausch sind in dieser Situation etwas kniffliger, da sie diese Immunantwort entfernen können, die für die Kontrolle der Infektion von Vorteil sein kann. Und wir wissen noch nicht, ob diese in irgendeiner Form hilfreich sind.

Dr. Alex Simpson: [18:52] Exzellente Beschreibung, Dr. Barreras. Wechseln Sie jetzt also von AFM zu ADEM. ADEM ist eine Abkürzung für akute disseminierte Enzephalomyelitis. Und im Wesentlichen umfasst dies ein Syndrom, das sich aus vielen verschiedenen neurologischen Symptomen zusammensetzt, einschließlich Enzephalopathie mit Verwirrtheit und Gedächtnisverlust, in Bezug auf die Komponenten des Immunsystems, die an ADEM beteiligt sind, ist unser Verständnis der Pathogenese von ADEM wirklich unvollständig, aber in vielen Fälle ADEM tritt nach einer Infektion auf. Wir denken, dass dies möglicherweise mit einer Ähnlichkeit und Struktur bestimmter Komponenten von Myelin zusammenhängt, das eine Art Isolationsbaustein um die Nerven und den infizierenden Krankheitserreger ist. Immunzellen, von denen Dr. Barreras zuvor gesprochen hat, also T-Zellen, kommen mit diesem Pathogen in Kontakt und reagieren auf dieses Antigen. Wenn sie dann im Zentralnervensystem auf etwas ähnlich aussehendes stoßen, oft auf dieses myelinbasierte Protein, löst dies eine Entzündungskaskade aus, an der sowohl Komponenten des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems beteiligt sind. Dies führt dann zu einer Verletzung der Myelinscheide und kann in einigen Fällen die Axone der Nerven selbst schädigen.

Bei den Behandlungen, die wir für ADEM verwenden, besteht der Behandlungsstandard wirklich darin, hochdosierte Steroide zu verwenden. Oftmals erfolgt dies intravenös über mehrere Tage, gefolgt von einer oralen Steroidverjüngung, und Steroide wirken, wie wir bereits erwähnt haben, um das Immunsystem wirklich zu dämpfen. IVIG und Plex können auch bei schlechtem Ansprechen auf Steroide in Betracht gezogen werden. Da ADEM in bestimmten Laboren während der Aufarbeitung häufig Symptome von Fieber, Kopfschmerzen, Enzephalopathie oder Anzeichen einer Entzündung aufweist, benötigen einige Personen empirische Antibiotika oder Virostatika mit der Aufarbeitung, die sie für das ADEM erhalten. Und nur eine kleine Anmerkung zur Behandlung von ADEM: Oft ist dies ein monophasisches Ereignis, tritt also nur einmal im Leben einer Person auf, aber ein Teil der Erwachsenen kann einen Rückfall erleiden. Bestimmte Störungen wie MOGAD können wiederkehrende ADEM-ähnliche Präsentationen haben. Und in diesem Fall, wenn Sie eher an einer rezidivierenden Erkrankung leiden, sollten Sie überlegen, ob eine Erhaltungsmedikation erforderlich ist, um das Immunsystem zu modulieren oder zu unterdrücken.

Dr. Paula Barreras: [21:12] Apropos MOGAD, da Sie das erwähnt haben. Bei MOGAD oder MOG-assoziierter Krankheit handelt es sich also um autoreaktive Antikörper, Auto-Autoantikörper, die gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoproteine ​​gerichtet sind. Das bedeutet also MOG. Und MOG ist ein kleiner Bestandteil dieser Myelinschichten, von denen Dr. Simpson sprach, die sich um die Axone im zentralen Nervensystem wickeln. Und die Studie untersucht die MOGAD-Entwicklung und warum es passiert, zeigt, dass diese Autoantikörper gegen MOG zu einer Demyelinisierung oder dem Verlust dieses Myelins führen, und dass diese Axone an sich Schäden durch die Umwelt ausgesetzt sind und Axone schließlich absterben. Die Studien zeigen auch, dass T-Zellen beteiligt sind. Obwohl wir also einen Marker haben, der ein Antikörper ist und Antikörper von B-Zellen hergestellt werden, sind T-Zellen definitiv auch in MOGAD wichtig. Und der Auslöser für diese autoreaktiven B-Zellen und T-Zellen ist bei MOGAD nicht wirklich klar, aber in vielen Fällen gibt es eine Geschichte über eine Infektion, entweder eine bekannte Infektion, die wir identifizieren können, oder infektionsähnliche Präsentationen mit Fieber und Atemwegssymptomen zuvor.

Es wird also angenommen, dass es eine Infektion gibt, die das Immunsystem aktiviert und diese Entzündungskaskade verursacht und zu einer Schädigung dieses Myelins durch diese B- und T-Zellen führt. Wenn wir nun über die Behandlung von MOG nachdenken, würden Sie interessanterweise denken, dass Behandlungen, die auf die Antikörperreaktion gerichtet sind, am effektivsten wären, weil wir einen Antikörper haben, den wir nachweisen können. Und Behandlungen wie Rituximab, das ist ein monoklonaler Antikörper, der speziell auf B-Zellen abzielt und letztendlich die B-Zellen tötet, die Antikörper produzieren, funktionieren tatsächlich nicht so gut, wie wir es bei Krankheiten wie MOG erwarten würden. Und Dinge wie IVIG sind wahrscheinlich effektiver, weil sie eine breitere Wirkung auf das Immunsystem haben, und wir haben aufgrund unserer Studien gesehen, dass es bei MOG nicht nur um die B-Zellen geht, sondern auch T-Zellen wichtig sind.

Dr. Alex Simpson: [23:32] Als nächstes werden wir die Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankung ansprechen. Wir wissen, dass das Vorhandensein von Aquaporin-4-IgG im Blut der wichtigste pathogene Faktor von NMOSD ist, und Aquaporin-4 ist ein Protein, das am Wasser- und Homöostase-Management im zentralen Nervensystem beteiligt ist. Aquaporin-4-IgG kann die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, die diese Schutzbarriere zwischen unserem Blut und unserem Gehirn und Rückenmark und den Sehnerven darstellt, und kann diese Organe erreichen und die Zellen angreifen, die dieses Aquaporin-4-Protein exprimieren, das in a vorhanden ist bestimmten Zelltyp namens Astrozyten. Dies führt zu einer Aktivierung des Immunsystems mit Zellschädigung der Astrozyten, die durch Antikörper, aber auch durch das Komplementsystem vermittelt wird. Die Schädigung von Astrozyten selbst kann Zytokine produzieren, die andere Entzündungszellen anziehen, die weitere Schäden verursachen, die andere Zellen, sogenannte Oligodendrozyten, die Myelin produzieren, und die Axone von Neuronen schädigen, was zu neurologischen Defekten führt. Im Hinblick darauf, wie sich Behandlungen auf das Immunsystem bei NMOSD auswirken, werden sie bei der Mehrheit der Menschen mit dieser Diagnose eine rezidivierende Kraft haben. Wenn sie also ein Ereignis haben, werden sie sehr wahrscheinlich weitere Ereignisse in der Zukunft haben, und dies kann ein sehr schwächendes Syndrom sein, da die Attacken im Sehnerv und im Rückenmark lokalisiert sind.

Daher sollten diese Personen in der Regel eine Erhaltungstherapie mit Immuntherapie, mit IV-Infusionen einschließlich Eculizumab, Rituximab und Inebilizumab, einer subkutanen Injektion wie Satralizumab oder oralen Therapien wie Azathioprin oder Mycophenolat erhalten. Einige dieser Therapien zielen auf B-Zellen und damit auf die Antikörperproduktion ab, während andere die Komplementkaskade modulieren und die durch die Antikörper induzierten Entzündungsschäden begrenzen. Und andere wie Mycophenolat hemmen die Proliferation verschiedener Zellen wie der B-Zellen und T-Zellen. Ein letzter Hinweis zu NMOSD ist, dass diese Patienten bei ihrer Behandlung häufig längere Steroidausschübe benötigen.

Dr. Paula Barreras: [25:47] Das bringt uns also zu TM oder transversaler Myelitis, und ich glaube, ich habe dies zuvor ein wenig angesprochen und wie die transversale Myelitis von einigen Menschen in der Gemeinschaft oder von Patienten oft als endgültige Diagnose angesehen wird, aber es ist so eigentlich nicht. Es ist ein Begriff, der ein Entzündungssyndrom im Rückenmark beschreibt und das viele Ursachen haben kann. Wenn wir also darüber nachdenken, wie Behandlungen bei TM mit dem Immunsystem interagieren, müssen wir wirklich darüber nachdenken, was diese Entzündung im Rückenmark verursacht. Wenn wir also glauben, dass die Entzündung auf eine Antikörper-vermittelte Krankheit zurückzuführen ist, wie im Fall von NMO, dann sind Dinge wie der Plasmaaustausch sinnvoll, die diese schädlichen Antikörper entfernen.

Wenn sich jedoch jemand zum ersten Mal mit einer transversalen Myelitis-Episode vorstellt, wissen wir oft noch nicht, ob diese Person am Ende NMO oder MS bekommen wird oder ob es eine davon sein wird diese idiopathischen Fälle, in denen wir die Ursache nicht wirklich kennen. Wenn sich also jemand mit TM vorstellt, liegt der Fokus wirklich darauf, eine Infektion auszuschließen, denn es kann Infektionen geben, die sich so zeigen, und dann wäre die Behandlung völlig anders, wie zum Beispiel Antibiotika. Aber sobald eine Infektion ausgeschlossen ist und die Aufarbeitung dieser Antikörper kocht und das normalerweise mehrere Tage dauert, bis sie zurückkommt, wollen wir eine breite Behandlung geben, die das Immunsystem an verschiedenen Stellen beeinflusst, weil wir noch nicht wissen, was die Antwort wird sein. Wenn es hauptsächlich ein Antikörper-vermittelter Prozess und ein T-Zell-vermittelter Prozess oder etwas anderes sein wird.

Die breite Behandlung, die wir verwenden, sind also die Steroide, denn wie wir bereits gesagt haben, verringern Steroide wirklich die Schwellung, die im Rückenmark auftritt, und sie verringern das Vorhandensein dieser Zytokine, die die Signalproteine ​​​​sind, die Entzündungen fördern. Und dies ist der tägliche Behandlungsstandard in der Akutphase, wenn die Person zum ersten Mal vorstellig wird. Nun, die Einschränkung ist, dass wir noch nicht wissen, ob diese Person am Ende einen Antikörper-vermittelten Prozess haben wird. Daher ist der Plasmaaustausch im akuten Prozess auch sinnvoll, wenn es einen schweren Fall gibt, wenn der Verdacht auf so etwas wie NMO lautet oder wenn die Person einfach nicht auf Steroide anspricht, und das mit der Begründung, diese potenziellen Autoantikörper zu entfernen, die TM verursachen.

Optikusneuritis ist ähnlich, richtig? Das ist eine Entzündung des Sehnervs. Die Entzündung kann verschiedene Ursachen haben und am Anfang wissen wir einfach nicht, wie die endgültige Diagnose aussehen wird. Und Optikusneuritis, dies ist eine sehr häufige Manifestation von demyelinisierenden Erkrankungen. Dies sind die Erkrankungen, die hauptsächlich Myelin betreffen, wobei die bekannteste Multiple Sklerose ist. Es ist eine häufige Erstpräsentation von Multipler Sklerose, aber auch eine häufige Erstpräsentation von NMOSD- oder MOG-assoziierten Erkrankungen. Einige andere Erkrankungen, die mit Optikusneuritis einhergehen können, umfassen Sarkoidose oder andere Autoimmun- und rheumatologische Erkrankungen. Und wieder, ähnlich wie bei TM, wenn wir keine Ursache identifizieren können und wir dies idiopathische Optikusneuritis nennen. Die beteiligte Komponente des Immunsystems hängt also von der Ursache dieser Optikusneuritis ab. Es kann ein Antikörper-vermittelter Prozess sein, der hauptsächlich von B-Zellen des adaptiven Immunsystems vermittelt wird, oder es kann ein T-Zell-Prozess oder eine Interaktion zwischen B-Zellen, T-Zellen und dem angeborenen Immunsystem sein, die bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose auftritt.

Bei MS und demyelinisierenden Erkrankungen ist Myelin das Ziel des Immunangriffs, und wie wir zuvor ein wenig angesprochen haben, schützt Myelin die Axone vor Schäden. Wenn das also passiert, wenn das Myelin geschädigt ist, ist die Signalübertragung durch diesen Nerv nicht effizient und wenn er ungeschützt bleibt, stirbt er schließlich ab und verursacht deshalb Schaden. Bei anderen Erkrankungen, die eine Optikusneuritis verursachen, wie beispielsweise der ebenfalls seltenen Sarkoidose, ist der Mechanismus jedoch ein völlig anderer. Es gibt eine andere Art von Entzündung namens Granulome, die durch einen anderen Zelltyp namens Makrophagen vermittelt wird. Die Komponente des Immunsystems hängt also wirklich von der endgültigen Diagnose ab. Da wir akut nicht wirklich wissen, welches das sein wird, wollen wir eine breite Behandlung anbieten, und typischerweise handelt es sich bei dieser Behandlung um Steroide, hochdosiertes, intravenöses Methylprednisolon, und Dr. Simpson wird mehr darüber sprechen.

Dr. Alex Simpson: [30:53] Vielen Dank, Dr. Barreras. So akut, wenn die Optikusneuritis der erste Entzündungsanfall oder die erste Manifestation dieser Störungen ist, wie Sie erwähnt haben, ist es oft nicht bekannt, welche Komponente des Immunsystems das Ziel ist, und Steroide werden aufgrund der breiten Wirkung gegen das Immunsystem verwendet . Wir haben auch einige Beweise dafür, dass Steroide die Wiederherstellung des Sehvermögens beschleunigen können. Die meisten unserer Beweise stammen aus der Studie zur Behandlung von Optikusneuritis, und in dieser Studie erhielten die Patienten entweder intravenös Methylprednisolon oder eine moderate Dosis orales Prednisolon. Also entweder intravenöse oder orale Steroide, gefolgt von einer Steroidverjüngung im Fall von oralen Steroiden. Das intravenöse Methylprednisolon beschleunigte die Wiederherstellung der Sehfunktion und reduzierte auch das Risiko einer Konversion zu MS innerhalb der ersten zwei Jahre im Vergleich zu Placebo oder denen, die Prednisolon oral erhielten.

Es gab zwei randomisierte Studien, die den potenziellen Nutzen von IVIG bei Optikusneuritis untersuchten, aber keine der Studien fand einen Unterschied in den visuellen Ergebnissen nach sechs Monaten mit dieser Intervention. Es gibt jetzt Hinweise darauf, dass Patienten mit NMOSD-bedingter Optikusneuritis frühzeitig innerhalb von 7 bis 14 Tagen nach Auftreten der Symptome mit einem Plasmaaustausch behandelt werden könnten. Optikusneuritis aufgrund von NMOSD ist mit schlechten Krankheitsergebnissen verbunden und tritt häufig bilateral auf, und einige kleine Fallserien haben nahegelegt, dass eine frühere Behandlung mit Plasmaaustausch bei Patienten, die nicht auf intravenöse Steroide ansprechen, zur visuellen Erholung beitragen kann. Dies ist auf das gleiche Konzept des Plasmaaustauschs zurückzuführen, bei dem Antikörper entfernt werden, die schädlich für die Immunantwort und Krankheiten wie NMOSD sein können.

Krissy Dilger: [32:34] Wow, das war ein wirklich toller, umfassender Überblick über alles und danke, dass du so ins Detail gegangen bist. Ich denke, das wird unserer Gemeinschaft wirklich helfen zu verstehen, wie sich das Immunsystem auf sie auswirkt. Welche Probleme muss sich jemand mit einer immunvermittelten Krankheit in Zukunft bewusst sein?

Dr. Paula Barreras: [32:53] Eine Sache, derer man sich bewusst sein muss, ist, dass nicht alle nicht-immunologischen Erkrankungen rückfällig werden und daher nicht alle Erkrankungen eine langfristige Immunsuppression benötigen. Zum Beispiel treten einige Fälle von ADEM auf, und dann sehen wir nie eine Wiederholung davon. Das gleiche passiert mit einigen Fällen von Optikusneuritis. Nun, das heißt, es besteht ein Rückfallrisiko ungleich Null in der Zukunft. Ich denke also, was Patienten beachten sollten, ist, welche Symptome sie dazu veranlassen sollten, zu glauben, dass sie ein Rezidiv haben, und einen Arzt aufzusuchen. Und das sind Symptome, die früheren Attacken ähneln, die abgeklungen waren und nun zurückkamen, und die schwerwiegend und anhaltend sind und länger als 24 Stunden anhalten, oder neue Symptome in anderen Körperteilen, die zuvor nicht betroffen waren. Dinge wie Schwäche und Taubheit in den Extremitäten, Sehstörungen und insbesondere Sehverlust auf einem Auge, wenn dies mit Schmerzen im Auge einhergeht, mit Augenbewegungen und Veränderungen der Darm- oder Blasenfunktion.

Dr. Alex Simpson: [33:59] Das andere verbreitete Missverständnis ist, dass diese Krankheiten an sich einen immunsupprimierten Zustand implizieren und das ist eigentlich nicht der Fall. Bei diesen Erkrankungen ist das Immunsystem tatsächlich überaktiv und es besteht daher kein intrinsisches höheres Infektionsrisiko. Sobald jedoch jemand mit einer Immuntherapie behandelt wird, einschließlich hochdosierter Steroide, aber auch anderer Therapien, die das Immunsystem unterdrücken, gibt es andere Überlegungen.

Dr. Paula Barreras: [34:24] Sobald also jemand immunsupprimiert ist, besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Ich denke also, Patienten sollten sich dieses Risikos bewusst sein und auch eine niedrigere Schwelle haben, um einen Arzt aufzusuchen, was wir normalerweise als leichte Infektionen betrachten würden. Es ist also gut, Ihren Arzt über Harnwegsinfektionen, Grippe oder COVID zu informieren, nur damit Ihr Arzt und der Patient auch auf Symptome achten und auf der sicheren Seite sind, wenn die Dinge nicht in die richtige Richtung gehen.

Dr. Alex Simpson: [34:59] Impfungen sind eine weitere wichtige Überlegung für diejenigen, die an immunvermittelten Störungen leiden. So viele Impfstoffe hängen von der Reaktion von Immunzellen ab, die B-Zellen genannt werden, und bestimmte Immuntherapien, wie wir zuvor besprochen haben, erschöpfen diese B-Zellpopulation. Wenn Menschen diese Medikamente einnehmen, muss also wirklich mehr über den Zeitpunkt der Impfungen vor und nach den Infusionen nachgedacht werden, und Sie müssen möglicherweise eine Weile warten. Darüber hinaus ist es wichtig, während der Immuntherapie alle empfohlenen Impfstoffe zu erhalten. Wie bereits erwähnt, kann eine Immunsuppression durch diese Medikamente Sie einem höheren Infektionsrisiko aussetzen.

Dr. Paula Barreras: [35:37] Nun, die andere Sache, die meiner Meinung nach für Patienten gut ist, ist das Konzept der Recrudeszenz. Und das ist, dass bei jedem Stressfaktor für den Körper wie einer Infektion, sogar einer Impfung oder Überhitzung, Übermüdung, Krankheit mit etwas anderem, frühere Symptome wieder auftreten können, und das ist anders als bei einem neuen Anfall. Also, dieses Konzept, dass die alten Symptome auftauchen oder Patienten die Symptome wieder spüren, ist sehr verbreitet und deshalb haben wir die 24-Stunden-Regel, wie wir sie in der Neurologie nennen, und das ist, wenn Sie sehr müde und steif sind im schwachen Bein vorübergehend schlimmer wurde, ist dies an sich nicht besorgniserregend, es sei denn, es hält länger als 24 Stunden an und wird normalerweise von Symptomen begleitet, die entweder vorher nicht vorhanden waren, oder von Symptomen, die schwerer als der Ausgangswert sind. So ist dies zum Beispiel sehr häufig im Rahmen von Harnwegsinfektionen, die wir häufig bei Patienten mit Myelitis, entweder AFM oder transversaler Myelitis aus verschiedenen Ursachen, sehen, weil eine Blasenfunktionsstörung vorliegt. Diese Patienten bekommen häufiger Harnwegsinfektionen und jedes Mal, wenn es eine Infektion gibt, kommen die alten Symptome der Myelitis zum Vorschein. Und die Menschen fühlen sich möglicherweise vorübergehend schwächer oder taub und diese Symptome verschwinden normalerweise mit der Behandlung der Infektion, und das bedeutet nicht unbedingt, dass die immunsuppressive Behandlung, die sie erhalten, versagt.

Dr. Alex Simpson: [37:12] Ich glaube, dass Familienplanung auch ein Thema ist, über das man mit Menschen mit immunvermittelten Störungen sprechen sollte, vor allem, wenn diese Menschen Medikamente einnehmen, die das Immunsystem unterdrücken würden. Daher kann der Zeitpunkt der Medikation unterschiedlich sein, oder sie können möglicherweise nicht mit bestimmten immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden. Wir sagen unseren Patientinnen in der Klinik immer, eine Schwangerschaft sollte wenn möglich geplant werden. Wir wissen, dass dies nicht immer der Fall ist, aber Menschen, die schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, sollten ihren Neurologen auf dem Laufenden halten, damit wir vorausdenken und bei Bedarf die notwendigen Anpassungen vornehmen können. Darüber hinaus empfehlen wir allen Menschen mit neuroimmunologischen Erkrankungen regelmäßige Bewegung und körperliche Aktivität, um ihre Kraft und ihr Gleichgewicht zu verbessern. Und dies kann auch durch physikalische Therapie ergänzt werden. Wir empfehlen auch, sich an eine gesunde Ernährung zu halten.

Krissy Dilger: [38:10] Großartig, danke. Das sind alles wichtige Überlegungen, die Menschen mit diesen Störungen in Betracht ziehen sollten, da sie möglicherweise nicht Dinge sind, die die meisten Menschen im Kopf haben. Aber es ist wichtig zu wissen. Macht eine Neuroimmunerkrankung eine Person also anfälliger für andere immunvermittelte Krankheiten?

Dr. Alex Simpson: [38:32] Ich würde sagen, dass Komorbidität mit anderen Autoimmunerkrankungen nicht ungewöhnlich ist, aber das bedeutet nicht unbedingt, dass jede Person mit der neuroinflammatorischen Erkrankung eine andere Autoimmunerkrankung entwickeln wird. Häufige komorbide immunvermittelte Erkrankungen, die bei MS, aber auch anderen neuroinflammatorischen Erkrankungen beobachtet werden, umfassen Lupus, Psoriasis, Asthma, Typ-XNUMX-Diabetes, Autoimmunthyreoiditis, Zöliakie, Sjögren-Syndrom, entzündliche Darmerkrankungen, rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis.

Dr. Paula Barreras: [39:05] Und ich denke, es ist ein guter Punkt, klarzustellen, dass es nicht unbedingt ist, dass die neuroimmunologische Krankheit selbst eine andere Immunkrankheit verursacht oder eine andere Immunkrankheit auslöst, sondern dass sie für das Individuum, das bereits eine immunologische Erkrankung entwickelt hat, wahrscheinlich so etwas wie Ihr Immunsystem ist nur allgemein anfällig für Autoimmunität oder etwas anfälliger als die allgemeine Bevölkerung. Und deshalb sehen wir in einigen Fällen das Auftreten mehrerer immunvermittelter Störungen.

Krissy Dilger: [39:42] Verstanden. Grosses Dankeschön. Meine letzte Frage ist, können Sie, falls vorhanden, über die genetische Komponente seltener Neuroimmunerkrankungen sprechen?

Dr. Paula Barreras: [39:53] Sicher, ich denke, das berührt ein wenig das vorherige Thema. Das neue System kann anfällig für Autoimmunität sein, da es genetische Faktoren gibt, die die Reaktion des Immunsystems beeinflussen. Die Besonderheiten der Genetik jeder einzelnen Störung sind also nicht vollständig verstanden, und es wird geforscht, um zu verstehen, welche Gene spezifisch mit der genetischen Veranlagung für bestimmte Störungen in Verbindung gebracht werden. Aber zum Beispiel wissen wir, dass bei Multipler Sklerose ein Verwandter ersten Grades mit MS die Wahrscheinlichkeit erhöhen kann, an MS zu erkranken, und dies geht zum Beispiel aus Studien mit Zwillingen hervor, aber das Risiko ist nicht 100 %. Es kommt also von anderen spezifischen genetischen Faktoren wie dem Haupthistokompatibilitätskomplex.

Dr. Alex Simpson: [40:48] Der Haupthistokompatibilitätskomplex oder MHC umfasst Hunderte von Genen, die für Proteine ​​codieren, die an der Immunfunktion beteiligt sind. Der menschliche MHC wird auch als menschliches Leukozyten-Antigen oder HLA-Komplex bezeichnet, da viele dieser Gene Proteine ​​enthalten, die sich auf der Oberfläche von weißen Blutkörperchen befinden, die auch als Leukozyten bekannt sind. Bei MS werden zusätzlich zu seltenen neuroinflammatorischen Erkrankungen Variationen oder Allele im HLA-Komplex mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Beispielsweise wird das HLA-DRB1*1501-Allel häufig mit MS in Verbindung gebracht. NMOSD scheint auch eine vom HLA-Komplex beeinflusste Krankheit zu sein, da sie häufiger bei Menschen auftritt, die bestimmte Allele exprimieren. Beispielsweise ist das DPB1*501-Allel ein Risikofaktor für die Entwicklung dieser Störung in bestimmten asiatischen Populationen, während das DRB1*0301-Allel in westlichen Populationen assoziiert ist. Abgesehen davon spielen sicherlich mehr Faktoren eine Rolle als nur die Genetik, die mit der Entwicklung neuroimmunologischer Erkrankungen verbunden sind, und die Wechselwirkungen zwischen Genetik, epigenetischen Mechanismen, der Umwelt und anderen Dingen tragen definitiv dazu bei.

Dr. Paula Barreras: [42:03] Bei anderen Erkrankungen wie AFM ist die Rolle der Genetik weniger klar. Vermutlich hat die Anfälligkeit für Infektionen überhaupt eine genetische Komponente, aber darüber wissen wir noch nicht viel. Und bei anderen Erkrankungen wie der transversalen Myelitis oder der Optikusneuritis, die nicht mit Krankheiten wie MS oder NMO in Verbindung gebracht werden, kann es immer noch eine genetische Anfälligkeit für Autoimmunität im Allgemeinen geben, aber es muss noch viel Forschung betrieben werden, um die spezifischen genetischen Faktoren zu verstehen . Ich denke, die Schlüsselbotschaft bei der genetischen Veranlagung, und das ist etwas, was wir oft von Patienten gefragt werden, lautet: „Werden meine Kinder das bekommen, wenn ich es habe?“ „Werden meine Geschwister das bekommen?“ Und ich denke, die Antwort ist, dass diese Krankheiten nicht im klassischen Sinne erblich sind, dass Patienten dazu neigen, Erbkrankheiten zu verstehen. Es ist also keine 100-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass ein Verwandter ersten Grades an einer dieser Erkrankungen leidet. Es besteht wahrscheinlich ein etwas erhöhtes Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, aber dieses Risiko ist bei weitem nicht so hoch wie das, was wir unter einer erblichen Erkrankung verstehen würden.

Krissy Dilger: [43:21] Verstanden. Vielen Dank. Das ist das Ende meiner Fragen. Gibt es irgendetwas, das einer von Ihnen zu diesem Thema hinzufügen möchte oder auf das noch näher eingehen möchte, oder glauben Sie, dass wir alles abgedeckt haben?

Dr. Paula Barreras: [43:35] Nun, ich denke, es gibt noch viel zu tun bei diesen Krankheiten, also ist dies ein … Wir danken Ihnen für die Einladung und wir danken SRNA für die Möglichkeit, daran teilzunehmen, und das motiviert uns noch mehr, weiter zu lernen und Informieren Sie sich weiter über diese seltenen Erkrankungen. Hier sind noch viele Fragen zu beantworten.

Krissy Dilger: [44:01] Großartig, vielen Dank. Ich stimme voll und ganz zu und hoffe, dass die Forschung unser Verständnis dieser Erkrankungen und der Zusammenhänge zwischen dem Immunsystem weiter vorantreiben wird. Also, ich danke Ihnen beiden so sehr für Ihre Zeit. Wir wissen das sehr zu schätzen.

Dr. Paula Barreras: [44:13] Danke.

Dr. Alex Simpson: [44:14] Danke.