Dr. GG deFiebre: Hallo zusammen und willkommen zur Podcast-Reihe „Ask the Expert“ der SRNA. Dieser Podcast trägt den Titel „Immunologie seltener Neuroimmunerkrankungen, Teil 3“. Mein Name ist GG deFiebre und ich habe diesen Podcast moderiert. SRNA ist eine gemeinnützige Organisation, die sich auf die Unterstützung, Aufklärung und Erforschung seltener neuroimmuner Erkrankungen konzentriert. Sie können mehr über uns auf unserer Website unter wearesrna.org erfahren. Unsere Podcast-Reihe „Ask the Expert“ wird teilweise von Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease und Genentech gesponsert. Horizon konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von Medikamenten, die den dringenden Bedarf von Menschen decken, die an seltenen Autoimmunerkrankungen und schweren Entzündungskrankheiten leiden. Sie setzen wissenschaftliche Expertise und Mut ein, um den Patienten klinisch sinnvolle Therapien anzubieten. Horizon ist davon überzeugt, dass Wissenschaft und Mitgefühl zusammenarbeiten müssen, um Leben zu verändern.

[00:00:48] Alexion, AstraZeneca Rare Disease ist ein globales biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Betreuung von Patienten mit schweren und seltenen Erkrankungen durch die Innovation, Entwicklung und Vermarktung lebensverändernder therapeutischer Produkte konzentriert. Ihr Ziel ist es, medizinische Durchbrüche zu erzielen, wo es derzeit keine gibt, und sie setzen sich dafür ein, dass die Patientenperspektive und das Engagement der Gemeinschaft stets im Vordergrund ihrer Arbeit stehen. Genentech wurde vor mehr als 40 Jahren gegründet und ist ein führendes Biotechnologieunternehmen, das Medikamente zur Behandlung von Patienten mit schweren und lebensbedrohlichen Erkrankungen erforscht, entwickelt, herstellt und vermarktet. Das zur Roche-Gruppe gehörende Unternehmen hat seinen Hauptsitz in South San Francisco, Kalifornien. Weitere Informationen über das Unternehmen finden Sie unter gene.com.

[00:01:28] Für diesen Podcast war Dr. Benjamin Greenberg bei mir. Dr. Benjamin Greenberg erhielt seinen Bachelor of Arts von der Johns Hopkins University und seinen Master in molekularer Mikrobiologie und Immunologie von der Johns Hopkins School of Public Health in Baltimore, Maryland. Er besuchte die medizinische Fakultät des Baylor College of Medicine in Houston, Texas. Er absolvierte ein Medizinpraktikum am Rush Presbyterian St. Luke's Medical Center in Chicago, bevor er seine Facharztausbildung in Neurologie am Johns Hopkins Hospital in Baltimore absolvierte. Anschließend wechselte er an die Fakultät der Abteilung für Neuroimmunologie an der Hopkins University und wurde Co-Direktor des Transverse Myelitis Center und Direktor des Encephalitis Center. Im Januar 2009 wurde er an die Fakultät des Southwestern Medical Center der University of Texas berufen, wo er zum Direktor des neuen Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica Program ernannt wurde. Im selben Jahr gründete er das Programm für pädiatrische schwächende Krankheiten am Children's Medical Center in Dallas. Heute ist er Direktor des Perot Foundation Neurosciences Translational Research Center am O'Donnell Brain Institute und stellvertretender Vorsitzender für translationale Forschung in der Abteilung für Neurologie. Dr. Greenberg gilt international als Experte für seltene Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems.

[00: 02: 41] Dr. GG deFiebre: Würde es Ihnen also zunächst etwas ausmachen, ein wenig darüber zu sprechen, was wir meinen, wenn wir von Reparatur im Rückenmark, im Gehirn oder in den Sehnerven sprechen?

[00: 02: 51] Dr. Benjamin Greenberg: Ja, GG, das ist eine tolle Frage und etwas, das uns in der Klinik ständig gestellt wird, und wenn Patienten oder Familien mich nach Möglichkeiten für Reparaturpfade für die Reparaturforschung zum Thema Reparatur fragen, wehre ich mich eigentlich immer und stelle eine etwas rhetorische Frage, und zwar , „Sind Sie an einer Reparatur oder Wiederherstellung interessiert?“ Denn es ist tatsächlich wichtig zu erkennen, dass die funktionelle Wiederherstellung über Mechanismen erfolgen kann, die nichts mit der Reparatur des Rückenmarks, des Gehirns oder des Sehnervs zu tun haben. Es ist also möglich, dass das Nervensystem eine physische Restschädigung aufweist, aber dennoch funktionell vollkommen intakt ist. Und hier kommt die Rehabilitation ins Spiel. Und dieser Begriff der Plastizität, bei dem Sie die Funktion wiederherstellen können, damit sich Ihr Körper an Schäden anpassen und die Funktion wiederherstellen kann, auch wenn er nicht vollständig repariert ist. Aber zugegebenermaßen gibt es viele Patienten, viele Patienten, die Restsymptome haben oder ein Plateau erreicht haben und von einer strukturellen Reparatur der entstandenen Schäden profitieren würden. Und wenn es um Reparatur geht, dreht sich alles um das, was beschädigt wurde. Und wir denken über zwei verschiedene Kategorien nach und dann haben sie darin Unterkategorien. Wir denken also einerseits an die eigentlichen Neuronen, an die eigentliche Verkabelung, die Punkt A mit Punkt B verbindet, sei es das Gehirn, das Rückenmark oder das Rückenmark mit den Muskeln, sondern an das eigentliche Neuron selbst. Und dann denken und reden wir auch viel über das Myelin, die Schutzschicht um diese Drähte, wenn Sie so wollen, diese Neuronen. Wenn Menschen also einen Schaden erlitten haben, ist es möglich, dass sie das Myelin, die Drähte oder beides beschädigt haben, und je nachdem, was beschädigt wurde, wird bestimmt, was repariert werden muss.

[00: 04: 38] Dr. GG deFiebre: Habe es. Gilt das also auch für das Rückenmark, das Gehirn und die Sehnerven? Oder unterscheiden sich diese Bereiche in irgendeiner Weise voneinander?

[00: 04: 46] Dr. Benjamin Greenberg: Ja. Grob gesagt werfen wir sie alle in einen Topf. Wir sagten, dass ein Neuron im Sehnerv im Gehirn und im Rückenmark ein Neuron und Myelin Myelin ist. Das ist von unserer Seite wahrscheinlich zu einfach. Die Arten von Neuronen, die an verschiedenen Orten existieren, sind unterschiedlich und was für die Reparatur benötigt würde, wäre unterschiedlich. Das beste Beispiel in unserer Gemeinde ist, dass wir viele Patienten mit verschiedenen Formen von Myelitis betreuen. Manchmal tritt die Myelitis als Teil einer ADEM auf, als Neuromyelitis optica, manchmal ist sie idiopathisch, wir finden die Ursache nicht, und manchmal haben Patienten die Variante der akuten schlaffen Myelitis. Und wenn wir die Patienten mit idiopathischer Myelitis mit den Personen mit akuter schlaffer Myelitis vergleichen, haben sie jeweils bis zu einem gewissen Grad Neuronenschäden erlitten, aber es gibt zwei völlig unterschiedliche Neuronen. Der Patient mit idiopathischer Myelitis erlitt eine Schädigung des sogenannten oberen Motoneurons, der Verbindung vom Gehirn zum Rückenmark, während der Patient mit akuter schlaffer Myelitis eine Schädigung des unteren Motoneurons erlitt, das vom Rückenmark zum Muskel verläuft. Um nicht zu kompliziert zu werden, ist es erwähnenswert, dass etwa die Hälfte der Patienten mit akuter schlaffer Myelitis Schäden sowohl an den oberen als auch an den unteren Motoneuronen haben. Was sie jedoch alle gemeinsam haben, ist die Schädigung der unteren Motoneuronen. Und was für die Reparatur eines unteren Motoneurons benötigt wird, unterscheidet sich von dem, was für die Reparatur eines oberen Motoneurons benötigt wird. Remyelinisierungsstrategien werden die Funktion bei jemandem mit einer geringeren Schädigung der Motoneuronen nicht wiederherstellen. Da sich Menschen mit klinischen Studien und Forschungsarbeiten zur Reparatur von Gehirn und Rückenmark befassen, ist es wichtig, dass jeder seine Diagnose, den Ort der Schädigung und die Frage kennt, ob die durchgeführte Arbeit oder die angebotene Forschung tatsächlich durchgeführt wird oder nicht von Nutzen für sie.

[00: 06: 27] Dr. GG deFiebre: Habe es. Und erfolgt die Reparatur dann im Zentralnervensystem auf natürliche Weise? Ist das etwas, was Ihr Körper einfach nach einem entzündlichen Anfall oder Problem tut, und was hemmt diese Art der Reparatur und was könnte diese Reparatur erleichtern?

[00: 06: 46] Dr. Benjamin Greenberg: Ja, das ist eine so gute Frage, wenn es um einzelne Datenteile geht. Beginnen wir also mit den beiden Hauptvarianten rund um die Reparatur, was beschädigt wurde und dem Alter der Person, die den Schaden erlitten hat. Wenn wir also über eine Schädigung des Myelins sprechen und die Frage ist: Stellt Ihr Körper das Myelin auf natürliche Weise wieder her? Die Antwort ist ja. Ist es bei einem jungen Menschen besser als bei einem älteren Menschen – ich sage nicht „alt“, weil ich jetzt in diese Kategorie gehöre? Ja. Wenn ich also ein Kind mit Myelinschaden habe, wird es viel mehr Reparaturen haben als ein älterer Erwachsener mit Myelinschaden. Und so geschieht es natürlich. Wir halten es für unvollständig. Die besten Daten, die wir haben, besagen, dass die auf natürliche Weise auftretende Remyelinisierung nicht mit dem ursprünglichen Myelin übereinstimmt, aber es kommt zu einer Remyelinisierung. Und es wurde intensiv darüber nachgedacht, warum es nicht besser oder vollständiger remyelinisiert. Und es gibt molekulare Signale in den Zellen des Gehirns oder des Rückenmarks des Sehnervs, die Stoppsignale für die Myelinbildung senden, die von unserer embryonalen Entwicklung übrig geblieben sind. Ein Teil der durchgeführten Forschung befasst sich daher damit, wie wir dieses Stoppsignal vorübergehend ausschalten können, damit Menschen stärker remyelinisieren können. Das ist etwas ganz anderes als eine Schädigung von Neuronen. Wir haben nur sehr begrenzte Daten zum Nachwachsen von Neuronen im Gehirn, Rückenmark oder Sehnerven. Der allgemeine Sinn ist, wenn das Neuron einmal weg ist, ist es weg. Wenn nun im peripheren Nervensystem ein Neuron beschädigt wird, können benachbarte Neuronen sprießen und wachsen und einen Teil der Funktion übernehmen, aber das ist etwas anderes als das Nachwachsen des primären Neurons. Bisher gibt es Hinweise darauf, dass bei einer Schädigung eines Neurons das Axon durchtrennt wird, es nicht mehr nachwächst und nicht mehr in der gleichen Weise nachwachsen kann, wie es dort war. Wir suchen also wirklich nach anderen Teilen des Nervensystems, die wir übernehmen können.

[00: 08: 52] Dr. GG deFiebre: Okay. Und dann hören wir oft die Frage, woher man ihnen gesagt hat, dass sie eine Astrozytennarbe haben oder dass – Können Sie ein wenig darüber sprechen, was das sein könnte?

[00: 09: 03] Dr. Benjamin Greenberg: Ja. Wir hören viel darüber und es steht viel in der Literatur. Und ich denke, dass es für uns manchmal schwierig ist, dieses Konzept zu verdauen, bis wir ein ganz normales Routineereignis in unserem Leben erleben, wie etwa das Aufschneiden unserer Hand in der Küche, was ich zu oft getan habe. Zur Klarstellung, Sie können es auf dem Video nicht sehen, aber die Markierung hier stammt von einer Mandoline, und wenn niemand auf Abruf weiß, was eine Mandoline ist, schauen Sie nach und verwenden Sie sie nicht. Nachdem ich einen Teil meines Fingers aufgeschnitten hatte, heilte es, aber ich blieb mit einer Narbe zurück. Mein Fingerabdruck ist anders als früher. Die Zellen, die nachwuchsen, um die Wunde zu füllen, stellten nicht das ursprüngliche Gewebe meiner Haut wieder her. Sie bildeten eine Narbe, um Blutungen und Infektionen vorzubeugen und die Funktion des restlichen Fingers zu ermöglichen. Das Gleiche passiert nach einer Verletzung im Gehirn, im Rückenmark und im Sehnerv. Und die Narbe, die wir aufgrund der Art von Zellen, die diese Wunde ausfüllen, als Astrozytennarbe bezeichnen, ist genau das, was es ist. Es ist eine Wunde. Es handelt sich um eine Gewebeschädigung. Es geschah einfach aufgrund des Immunsystems oder etwas in dieser Richtung, aber diese Narbe verändert für immer die Architektur des Gehirns und des Rückenmarks oder des Sehnervs. Einige der Arbeiten, die rund um die Reparatur durchgeführt werden, sind also vom Fokus her tatsächlich faszinierend. Es gibt Gruppen, die an Medikamenten arbeiten, um die Bildung einer Narbe zu verhindern. Stellen Sie sich also eine Welt vor, in der Ihr Körper tatsächlich einiges reparieren könnte, vielleicht sogar auf natürliche Weise, aber seine vollständige Genesung, sein volles Reparaturpotenzial ist aufgrund der Narbenbildung begrenzt. Wenn wir den Menschen während ihrer akuten Krankheit Medikamente verabreichen würden, die die Narbenbildung verhindern, dann hätte ihr Körper möglicherweise viel bessere Chancen auf eine Heilung. Oder wenn wir ein Medikament hätten, das eine Narbe beseitigen könnte, könnten natürliche Tendenzen des Körpers zu einer besseren Reparatur führen. Daher ist diese astrozytische Narbe ein Schwerpunkt vieler Forscher und das aus gutem Grund.

[00: 11: 06] Dr. GG deFiebre: Okay. Und dann habe ich tatsächlich eine Frage zur Bildgebung und wenn jemand ein MRT hat und ihm gesagt wird, dass der Schadensbereich kleiner ist oder geheilt ist oder so etwas. Würde es Ihnen etwas ausmachen, ein wenig darüber zu reden und ob die MRT irgendwie damit zusammenhängt, wie viel Funktion jemand zurückerhält? Kann man die Reparatur irgendwie messen?

[00: 11: 31] Dr. Benjamin Greenberg: Ja, das ist eines meiner Lieblingsthemen. Die Frage wird mir oft gestellt, und ich muss zugeben, dass unsere MRT-Technologie im Hinblick auf die Quantifizierung von Schäden und Reparaturen, insbesondere im Rückenmark, noch nicht so weit ist, wie wir es uns wünschen. Daher gibt es keine gute Korrelation, das heißt keine konkrete Korrelation zwischen dem, was im MRT passiert, und der Funktion einer Person. Und es hat mit vielen verschiedenen Funktionen zu tun. Die Darstellung des Rückenmarks ist äußerst schwierig. Das Rückenmark selbst ist relativ klein. Es ist von Knochen umgeben und dieser Knochen ist von viel Gewebe umgeben und jedes Mal, wenn Ihr Herz schlägt, bewegt sich das Rückenmark. Wir versuchen also, ein Bild von einem sich bewegenden Ziel zu machen, das sehr klein ist. Daher kann es ziemlich schwierig sein, mit der MRT direkt aus dem Rückenmark wirklich genaue Daten zu erhalten. Zweitens misst die MRT den Wassergehalt, das Wasser in den Zellen, das Wasser aus den Zellen und das zwischen den Zellen fließende Wasser. Wenn es also zu einer Schädigung kommt, verwenden wir diese Wassermoleküle als Ersatz dafür, wie intakt das Gewebe ist oder nicht. Und wir wissen noch nicht, wie wir den Unterschied zwischen Reparatur und Reparatur mit Narbe bzw. nur Narbe erkennen können. Im MRT sehen sie möglicherweise alle ungefähr gleich aus. Daher gibt es fortschrittliche Technologien, die uns dabei helfen, dies zu verfolgen. Bislang ist die MRT jedoch für die meisten Patienten nur ein schlechter Indikator für ihr Behandlungsergebnis. Gibt es Patienten mit wirklich schlecht aussehenden MRTs und schlechten Ergebnissen? Ja. Gibt es Patienten mit wirklich schlecht aussehenden MRTs, denen es gut geht? Ja. Daher ist es für den Einzelnen schwierig, eine 1:1-Korrelation zwischen beiden herzustellen.

[00: 13: 17] Dr. GG deFiebre: Und dann haben Sie ein wenig über die Reparaturforschung gesprochen, aber gibt es derzeit noch andere Reparaturforschungen, über die Sie gerne sprechen würden?

[00: 13: 26] Dr. Benjamin Greenberg: Ja, es gibt eine Menge Arbeit, die auf unterschiedliche Weise geschieht. Wie Sie wissen, haben wir an unserem Remyelinisierungs-Stammzellversuch in Zusammenarbeit mit der SRNA und einer Gruppe, Q Therapeutics, sowie mit COVID und allen möglichen anderen Dingen gearbeitet. Wir hoffen, dieses Jahr endlich unsere erste Operation durchführen zu können und arbeiten weiter daran, dies zu erreichen. Deshalb hoffen wir, Menschen zu helfen, die eine Myelinschädigung im Rückenmark haben. Diese Zellen werden beispielsweise für nachwachsende Neuronen keinen Unterschied machen. Gibt es Gruppen, die nach Möglichkeiten suchen, Neuronen für unsere Patienten und Familien mit akuter schlaffer Myelitis nachwachsen zu lassen, bei denen ein neues Neuron vom Rückenmark zum Muskel benötigt wird? Und tatsächlich gibt es sie. Daher wird dies auf viele verschiedene Arten angegangen. Es ist herausfordernd. Es gibt viele Hindernisse, und die Hindernisse liegen nicht nur in der Wissenschaft. Die Hindernisse liegen in den klinischen Studien. Wie gestalten Sie sie, um zu zeigen, dass diese Eingriffe sicher und wirksam sind, das Feld sich aber weiterhin weiterentwickelt, sowohl mit zellbasierten Therapien als auch mit Medikamenten, die hoffentlich die Reparatur fördern? Es gibt mehrere orale und infusionsfähige Arzneimittel, die derzeit untersucht werden, um das Remyelinisierungspotenzial des Körpers zu verbessern. Es gibt also eine Menge Dinge, die wir sehen werden, und ich bin fest davon überzeugt, dass diese Technologien irgendwann funktionieren werden, aber der Weg dorthin ist noch ein weiter Weg.

[00: 14: 50] Dr. GG deFiebre: Habe es. Und dann, ganz kurz, wir bekommen häufig Fragen zu Stammzellen. Es gibt Stammzellkliniken. Basieren diese auf irgendeiner Art von Forschung oder wie sind die allgemeinen Erfahrungen damit?

[00: 15: 06] Dr. Benjamin Greenberg: Die existierenden Stammzellkliniken, einige in den USA, obwohl es weniger gibt als früher, und viele international, haben aus verschiedenen Gründen große Bedenken hervorgerufen. Oft geht es nicht nur um die Herkunft der Zellen, sondern auch darum, was genau injiziert wird. Viele dieser Kliniken sind sehr zurückhaltend, wenn es darum geht, genau das freizugeben, was in ihren firmeneigenen Formulierungen enthalten ist. Bedauerlicherweise sind Patienten, die für Stammzelltherapien ins Ausland gereist sind, verstorben, und wir erhalten nie ausführliche Informationen darüber, was passiert ist. Und es ist wichtig anzumerken, dass wir selbst in klinischen Studien, in denen eine stammzellbasierte Therapie ausprobiert wurde, einige unerwünschte Ereignisse beobachtet haben. Wir haben gesehen, dass das Immunsystem in manchen Situationen auf diese Zellen reagiert. Es handelt sich also nicht um Therapien, die man auf die leichte Schulter nehmen und in die man sich stürzen sollte. Das sind Dinge, bei denen wir vorsichtig sein, methodisch vorgehen und uns Zeit nehmen müssen. Daher warne ich die Menschen generell davor, Off-Label- oder nicht zugelassene zellbasierte Therapien anzuwenden, da damit viele Risiken verbunden sind.

[00: 16: 22] Dr. GG deFiebre: Verstanden und dann irgendwelche abschließenden Gedanken oder etwas, das wir zu diesem Thema nicht behandelt haben?

[00: 16: 27] Dr. Benjamin Greenberg: Nein, ich denke, ich würde es einfach zum Anfang zurückbringen, nämlich sicherzustellen, dass die Leute erkennen, dass das Ziel die Wiederherstellung der Funktion ist. Und es gibt viele Dinge, die getan werden können, um die Funktion wiederherzustellen, noch bevor die Technologie für eine Reparatur oder erweiterte Reparatur verfügbar ist. Außerdem sollten wir bedenken, dass es bei vielen Dingen, die wir unseren Patienten aus Rehabilitationssicht empfehlen, nicht nur um die Wiederherstellung der Funktion geht. Vieles von dem, was wir tun, besteht darin, bestimmte Interventionen zu empfehlen, um Menschen aus Sicht der Knochendichte, der Muskelmasse und des Herz-Kreislauf-Systems gesund zu halten, damit wir, wenn wir unsere Arbeit erledigen und erfolgreich sind, eine zellbasierte oder medikamentenbasierte Therapie fördern können Reparatur, der Rest des Körpers ist bereit für diese Reparatur. Ich habe Gespräche mit vielen meiner Patienten geführt, in denen ich gesagt habe: „Wäre es nicht traurig, wenn wir endlich eine zellbasierte Therapie zur Remyelinisierung Ihres Rückenmarks erproben würden, aber Ihr Muskel hat sich so stark zusammengezogen?“ Selbst ein neues Rückenmark wird Ihre Funktionsfähigkeit nicht wiederherstellen, da der Muskel jetzt eigenständige Schäden aufweist. Daher führt ein Großteil der Arbeit, die wir von unseren Patienten verlangen, möglicherweise nicht zu dramatischen Funktionsveränderungen, sorgt aber dafür, dass sie ideale Kandidaten für die zukünftige Behandlung mit Technologien bleiben. Auch wenn wir auf das Versprechen der Technologie warten, sollten wir dies nicht untätig tun. Wir sollten aktiv verschiedene Interventionen verfolgen.

[00: 17: 55] Dr. GG deFiebre: Habe es. Vielen Dank

[00: 17: 57] Dr. Benjamin Greenberg: Bin dankbar.