Dr. Benjamin Greenberg: [00:00:04] Ihr Kalender für heute sagt, dass Dr. Levy über experimentelle Behandlungen für MOGAD und NMOSD sprechen wird, er tut es nicht. Er spricht nur von MOGAD, weil er die Anleitung nicht vollständig gelesen hat. Und Sie können ihm so viel Feedback geben, wie Sie möchten. Er dachte, ich würde das verschweigen, ich tat es nicht. Und zweitens dachte er, ich würde verschweigen, dass sein bevorzugter Name Mikey und nicht Mike ist. Fühlen Sie sich also während der gesamten Konferenz frei. Mikey, nimm es weg.

Dr. Michael Levy: [00:00:35] Danke Benji. Danke schön. Also habe ich Ben damit aufgezogen, ihn Benji zu nennen, und seitdem lässt er es an mir aus, mich Mikey zu nennen. Was in Ordnung ist, es macht mir wirklich nichts aus, wenn Bruder mich Mikey nennt. Aber es ist wahr, dass ich mich in der heutigen Morgenpräsentation auf die Forschungsversuche bei der MOG-Antikörperkrankheit konzentrieren werde. Es gibt noch ein paar in Aquaporin-4-NMO, und ich freue mich, diese mit jedem, der daran interessiert ist, offline zu nehmen. Anastasia hat also großartige Arbeit geleistet und den Unterschied zwischen einer vorbeugenden Therapie und einer akuten Therapie erklärt. Ich möchte erwähnen, dass in beiden Bereichen geforscht wird. Und ich werde einige neue Daten präsentieren, die noch nie zuvor gezeigt wurden. Sie gehören also zu den Ersten, die dies sehen. Und dies ist eine akute Therapie für die MOG-Antikörperkrankheit.

[00:01:18] Also nur um Sie daran zu erinnern, was Akuttherapie ist. Sie haben also einen Sehnervenentzündungsanfall, verlieren plötzlich das Sehvermögen und kommen ins Krankenhaus. Und im MRT oder auf andere Weise können wir feststellen, dass der Sehnerv entzündet ist. Das Ziel der Behandlung an diesem Punkt ist es, die Entzündung im Sehnerv loszuwerden. Wir wollen es unterdrücken, wir wollen es loswerden, wir wollen an den Punkt kommen, an dem du anfängst zu heilen. Und dafür gibt es viele Möglichkeiten. Historisch gesehen haben Menschen seit den 80er Jahren Kortikosteroide bei Multipler Sklerose verwendet. Das ist das Methylprednisolon. Manchmal geben wir es in Pillenform. Vielleicht nimmst du zu Hause 25 Pillen, so etwas. All diese Geschichte kommt von Multipler Sklerose. Und wie Sie sich vorstellen können, als MOG herumrollte und Menschen eine Optikusneuritis hatten, die mit MOG im Gegensatz zu Multipler Sklerose in Verbindung gebracht wurde, haben wir einfach dasselbe versucht und Steroide wirken wirklich gut bei MOG.

[00:02:26] Aber ich denke, wenn du mein Patient bist und Steroide nimmst, kann ich verstehen, warum du mit mir nicht zufrieden bist, denn Steroide haben so viele Nebenwirkungen, so viele Toxizitäten, besonders auf lange Sicht Begriff. Ich habe wirklich versucht, es zu vermeiden. Aber nicht nur das, speziell bei der MOG-Antikörperkrankheit, wenn Sie Steroide verwenden und dann versuchen, die Steroide abzusetzen, wird dies oft einen Rückfall auslösen. Tatsächlich ist es meiner Erfahrung nach einer der stärksten Auslöser für MOG-Schübe. Setzen Sie jemanden auf Steroide und hören Sie dann plötzlich damit auf, und dann werden Sie in den nächsten Tagen oder Wochen mit ziemlicher Sicherheit einen Rückfall bekommen. Aus all diesen Gründen hat sich das gesamte Gebiet wirklich vor Steroiden gescheut, um bessere Wege zur Behandlung der MOG-Antikörperkrankheit zu finden. Und Sie haben einige der präventiven Daten gesehen, die Anastasia für die MOG-Antikörperkrankheit präsentiert hat. Das soll Rückfällen vorbeugen. Aber auch zur Behandlung akuter Schübe ist IVIG gut geeignet. Das sind zumindest die Daten, die ich Ihnen heute zeigen werde.

[00:03:31] Dies war eine multizentrische Studie. Wir hatten sieben Zentren auf der ganzen Welt. Ich glaube zwei oder drei in den USA und Deutschland und Israel, und an den Rest kann ich mich nicht erinnern. Und es waren nur 39 Patienten. Aber das ist ziemlich gut, wenn – so beginnen Beobachtungsstudien. Du fügst einfach deine Erfahrungen zusammen, du bringst eine Geschichte heraus, und dann baut sie Schwung auf. Diese 39 Patienten waren also hauptsächlich – sie waren alle MOG und sie hatten meistens eine Optikusneuritis, als sie hereinkamen, aber auch einige Kinder mit ADEM.

[00:04:10] Der Behandlungsverlauf war ziemlich ähnlich. Jeder bekam diese hohe Dosis. Das sind zwei Gramm IVIG pro Kilogramm Körpergewicht. Und das schien für die meisten dieser Menschen die Behandlung der Wahl zu sein. Viele Menschen, mehr als die Hälfte, hatten immer noch Steroide in irgendeiner Form an Bord, weil es wirklich schwer ist, jemandem Steroide zu verweigern. Sie funktionieren so gut, und Sie können auf einem Auge nicht sehen, und hier bin ich, ich werde Ihnen sagen, dass ich Ihnen keine Behandlung geben werde, die Ihre Sehkraft wiederherstellen könnte. Das ist eine wirklich schwierige Sache. So oft bekamen die Leute die Steroide und benutzten entweder gleichzeitig IVIG, oder sie wollten sehen, ob die Steroide wirkten, und wenn nicht, dann benutzten sie IVIG. Denn das ist alles noch sehr experimentelles Zeug. MOG ist immer noch eine so neue Krankheit, und alle diese Fälle stammen aus den letzten paar Jahren.

[00:05:07] Das ist also immer noch etwas Neues. Aber hier sind die Ergebnisse. Und lassen Sie mich Sie einfach durch das führen. Hier gibt es zwei Diagramme, das linke, das EDSS-Ergebnis genannt wird. Es ist ein Maß für Behinderung. Je höher die Behinderung, desto schlimmer. Und nur um Ihnen ein Gefühl dafür zu geben, was eine Vier ist, Sie konnten sehen, dass eine Vier die durchschnittliche Behinderung war, als die Patienten hereinkamen. Das ist keine Sehkraft auf einem Auge, im Wesentlichen ist es eine Punktzahl von vier. Aber es ist auch ein Maß für die Mobilität. Wenn Sie also eine transversale Myelitis hatten, könnte ein Wert von vier zum Beispiel eine Krafteinschränkung in einem oder zwei Beinen oder so ähnlich sein. Und diese Grafik rechts zeigt die Sehschärfe. VA ist die Sehschärfe. Und diese Zahlen werden umgerechnet, Sie gehen in die Arztpraxis und das große E ist 20/400. Das bedeutet, dass Sie in 20 Fuß Höhe stehen müssen, um das E zu sehen, während jemand mit normalem Sehvermögen in 800 Fuß Entfernung stehen kann. Aber alle diese Zahlen können in eine lineare Skala umgewandelt werden und das ist hier die Y-Achse. Und der Sinn dieser beiden Grafiken ist es, Ihnen zu zeigen, dass die Werte nach der IVIG-Therapie sinken, und das ist gut so. Sie alle verbessern sich. Sie verbessern den EDSS-Score, sie verbessern die Sehschärfe. Diese sind statistisch signifikant. Nicht nur zum Zeitpunkt der Entlassung geht es dem Patienten mit IVIG bereits besser, sondern auch, wenn er durchschnittlich etwa drei Monate später zur Nachsorge in die Klinik kommt.

[00:06:39] Das waren wirklich ermutigende Daten und wir schicken sie zur Veröffentlichung ein. Ich hoffe, es regt das Fachgebiet zum Nachdenken über bessere Behandlungsstrategien im akuten Stadium von MOG an. Anastasia hat bereits die Daten für die Vorbeugung präsentiert, aber das ist etwas, das wir noch klären, weil uns bei der Vorbeugungstherapie unter anderem aufgefallen ist, dass es einen Unterschied in der Dosis gibt. Die niedrigere Dosis oder ein Gramm IVIG pro Kilogramm Körpergewicht hat mehr Ausfälle und die höhere Dosis weniger Ausfälle. Aber ich kann Ihnen sagen, dass die Anzahl der Nebenwirkungen bei der höheren Dosis viel höher ist als bei der niedrigeren Dosis, wie Sie vielleicht erwarten. Es handelt sich also um eine Risikoabwägung. Sie müssen darüber nachdenken, wie hoch das Ausfallrisiko ist und wie das Nebenwirkungsprofil aussehen wird, wenn Sie diese Entscheidungen treffen.

[00:07:35] Ich glaube, es gab eine Frage, wie lange man behandeln muss, und Anastasia sagte ungefähr zwei Jahre. Ich denke, das machen wir normalerweise, aber dahinter stehen keine Daten. Es ist einfach etwas, womit wir angefangen haben, weil es sich richtig anfühlt. Dann verschwinden die MOG-Antikörperspiegel manchmal, und das ist immer ermutigend, weil das darauf hindeutet, dass das Immunsystem nicht mehr wütend auf MOG ist und aufhört, Antikörper dagegen zu produzieren. Das ist ein gutes Zeichen dafür, dass die Krankheit vielleicht irgendwie verschwindet. Mein Kollege in der Mayo-Klinik, den Sie gestern getroffen haben, Eoin Flanagan. Seine Zahl beträgt etwa vier Jahre. Er behandelt ihn gerne vier Jahre lang und fühlt sich sicherer, dass die Krankheit nicht rückfällig wird. Und vielleicht hängt vieles davon mit Biomarkern zusammen. Vielleicht der MOG-Antikörperspiegel, vielleicht etwas anderes, das uns sagen wird, okay, die Krankheit beruhigt sich endlich und Sie können entweder mit der Dosis der Behandlung beginnen oder sie ganz abbrechen.

[00:08:36] Es gibt also neue MOG-Studien, die gestartet wurden, und ich werde ausführlicher über zwei von ihnen sprechen, weil sie bereits gestartet wurden und öffentlich sind, und dann eine, deren Start geplant ist. Die beiden, die bereits auf den Markt gekommen sind: Das eine ist Rozanolixizumab, ich nenne es Rozumab, und Satralizumab. Satralizumab, von dem Sie bereits von Anastasia gehört haben. Dies ist das gleiche IL6, das bereits in NMO in Aquaporin-4 zugelassen ist, das jetzt in MOG getestet wird. Und dann ist Tolebrutinib, ein Medikament, das für MS entwickelt wird, etwas, das wir auch von MOG betrachten.

[00:09:17] Diese Dias stammen von der Pharmafirma, also haben sie ein anderes Format und es ist irgendwie da. Ich werde ihnen Anerkennung dafür zollen, dass sie diese Folien erstellt haben. Sie sind viel hübscher als die, die ich gemacht habe. Die erste Studie ist Rozumab. Dies ist ein Medikament, von dem angenommen wird, dass es IVIG sehr ähnlich wirkt. Und für viele Krankheiten, bei denen IVIG hilfreich ist, werden Medikamente wie Rozanolixizumab für diese Krankheiten entwickelt und viele von ihnen wurden bereits zugelassen. IVIG ist also hilfreich bei Myasthenia gravis und ein Medikament wie dieses wurde bereits zugelassen, und dieses wird auch bei Myasthenia gravis getestet. Dasselbe gilt für CIPD, Sie haben gestern einen Fall von chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie gehört. Diese Krankheit wird mit IVIG behandelt, und dieses Medikament wurde zur Behandlung von CIDP zugelassen. Vielleicht nicht diese Marke, aber Medikamente, die so wirken. Und sie arbeiten an einem Mechanismus, der Ihre eigenen Antikörper recycelt. Wenn Sie also dieses Medikament einnehmen, sinken Ihre Antikörperspiegel stark. Es ist eine Art Plasmaaustausch. Wenn Sie Ihre Antikörper entfernen lassen, hatten viele von Ihnen einen Plasmaaustausch, aber dieser wird intern entfernt. Ihre eigenen Blutgefäße nehmen die Antikörper auf und recyceln sie. So wirkt also das Medikament. Und es ist eine einmal wöchentliche Dosierung und es geht unter die Haut. Aber im Gegensatz zu einer Reifenformation, die sich bei IVIG bilden könnte, ist dies ein sehr kleines Volumen. Es ist weniger als ein Teelöffel. Und es ist zu groß für die FDA, um eine Injektion zuzulassen. Es geht durch diese kleine Pumpe, es gelangt durch ein Pflaster in Ihre Haut. Das ist der Mechanismus.

[00:11:02] Nun soll das Studiendesign beweisen, dass es funktioniert und dazu braucht man einen Placebo-Arm. Dies war zunächst umstritten. Einige Leute waren der Meinung, dass MOG-Patienten nicht mit einem Placebo-Arm in die Studie aufgenommen werden sollten, denn was ist, wenn es zu einem Rückfall kommt und Sie das Sehvermögen verlieren. Wir haben lange darüber diskutiert, und der Konsens war, dass die meisten MOG-Attacken, wenn Sie sie schnell behandeln, das Sehvermögen nicht dauerhaft verlieren, und dass Sie das Sehvermögen oft ziemlich gut wiederherstellen, wenn Sie sie schnell behandeln. Aus diesem Grund war man sich einig, dass dies wissenschaftlich gesehen die erste gestartete Studie ist, die wir wissen müssen. Wir müssen wissen, ob das Medikament wirkt, und deshalb müssen Sie eine Placebogruppe haben.

[00:11:49] Hier ist das Versuchsdesign. Wenn Sie sich anmelden, haben Sie eine 50/50-Chance, in den Behandlungsarm aufgenommen zu werden. Aber wenn Sie einen Rückfall in einem der Arme haben, wenn Sie ein Placebo oder eine Behandlung erhalten, wissen wir nie, dass es verblindet ist. Aber wenn Sie einen Rückfall haben, befinden Sie sich automatisch in einem neuen Arm, der Open-Label-Phase genannt wird, wo Sie definitiv Medikamente bekommen und nicht mehr geblendet werden. Und die Idee dahinter ist, dass wir wirklich wollen, dass Sie nur einen Rückfall haben, weil wir nicht wollen, dass Sie immer und immer wieder Rückfälle erleiden, wenn diese Behandlung bei Ihnen nicht anschlägt. Nachdem insgesamt eine bestimmte Anzahl von Rückfällen aufgetreten ist, endet die Studie, und die Statistiker nehmen die Daten und sagen uns statistisch, ob dieses Medikament Rückfälle verhindern kann oder nicht.

[00:12:29] Die Einschlusskriterien sind ziemlich einfach. Sie müssen MOG-Krankheit haben, MOG-Antikörper-Krankheit. Das Medikament wurde auf den Markt gebracht, bevor es einen breiten Konsens gab, aber es entspricht dem Verständnis der meisten Menschen darüber, was MOG ist, eine rezidivierende Krankheit, die Optikusneuritis oder transversale Myelitis verursacht, die mit dem MOG-Antikörper assoziiert ist. In dieser Studie wollen wir keine Menschen, die nur einen MOG-Anfall haben, weil viele solcher Menschen niemals einen Rückfall erleiden. Wenn wir Ihnen ein Medikament verschreiben, woher wissen wir, ob es sich um das Medikament oder nur um den natürlichen Verlauf Ihrer Krankheit handelt? Wir möchten also, dass Sie irgendwann in Ihrem Leben einen zweiten Anfall bekommen, denn dann wissen wir, dass Sie eine Rückfallform haben. Und dann wollen wir nicht, dass Sie 10 Jahre zwischen den Angriffen liegen. Wir möchten also, dass Sie im vergangenen Jahr einen Anfall hatten, als Beweis dafür, dass Sie einen aktiven Krankheitsprozess haben. Und wenn Sie im nächsten Jahr oder so keinen Rückfall auf das Medikament bekommen, gibt uns das ein gewisses Vertrauen, dass das Medikament vielleicht tatsächlich wirkt. Das sind also die Einschlusskriterien.

[00:13:50] Es gibt viele Aktivitäten, die mit der Teilnahme an einer Studie verbunden sind. Ich denke, es macht Spaß. Patienten kommen herein, sie werden wie VIPs behandelt, hoffe ich. Wir stellen ihnen kostenlose Parkplätze zur Verfügung, Sie bekommen einen Bagel, Sie bekommen Kaffee und dann machen Sie etwa anderthalb Stunden lang Umfragen. Alles aus, willst du dich umbringen? Was ich hoffe, ist nein, wie viel Schmerz hast du? Und welche Einschränkungen hast du? Sachen wie diese. Viele verschiedene Umfragen, weil wir an Lebensqualität interessiert sind. Und wir machen EKGs und Bluttests und alles andere und dann bekommst du das Medikament. Und es ist irgendwie antiklimaktisch, weil es nicht viel gibt – wir erwarten nicht viel, wir wollen nur den nächsten Angriff verhindern. Wir versuchen nicht, irgendetwas dauerhaft zu reparieren oder eine Veränderung zu sehen oder Ihre Beine zum Arbeiten zu bringen oder Ihre Augen zum Arbeiten zu bringen. Das ist nicht der Punkt. Wir wollen nur den nächsten Angriff verhindern. Also, du bekommst das Medikament und dann gehst du nach Hause, und ich hoffe, dass ich nichts von dir höre, denn wenn ich von dir höre, mache ich mir Sorgen. Bisher ist der Prozess gestartet. Wir haben ungefähr sechs Leute, die sich weltweit eingeschrieben haben, und wir brauchen ungefähr 100. Es wird wahrscheinlich nicht auf der SRNA im nächsten Jahr sein, auf der Ergebnisse präsentiert werden. Es wird wahrscheinlich irgendwann um 2025 sein. Das ist die Erwartung.

[00:15:14] Okay. Und dann ist die zweite Studie mit Satralizumab. Diese Studie heißt Meteoroid, und sie ist auch verblindete placebokontrollierte Phase drei, was bedeutet, dass wir wirklich, wirklich, wirklich wissen wollen, ob das funktioniert. Wir wollen nicht nur wissen, ob es sicher ist. Wir denken, dass es sicher ist, weil MOG-Patienten Satralizumab verwenden, wie Anastasia erwähnte, und es scheint bei NMO-Patienten sehr sicher zu sein. Sicherheit steht also weiter unten auf unserer Liste der Bedenken. Jetzt führen wir diese Phase-6-Studie durch, um über den Schatten eines Zweifels hinaus zu sehen, ob dieses Medikament wirkt, um Rückfälle zu verhindern? Es hat viele Gründe. Es gab viele MOG-Mausmodelle, bei denen IL-6 sehr hoch ist und das Blockieren von IL-6 wirklich gut funktioniert. Es gibt auch Studien an Menschen, bei denen IL6 sehr hoch ist. Auf diesem MOG-Symposium, das wir vor ein paar Wochen veranstalteten, hatte ein Fall von UCSF in MOG superhohe IL-6-Spiegel in der Rückenmarksflüssigkeit. Und der Gedanke ist, wenn Sie diese Entzündung blockieren, diesen Weg blockieren, den IL-XNUMX vorantreibt, könnten Sie dann die Entzündung und MOG behandeln? Jetzt ist dies ein präventiver Ansatz. Das Medikament wird einmal im Monat injiziert und hält den ganzen Monat über an. Wir hoffen, dass wir dadurch MOG-Angriffe verhindern können.

[00:16:43] Studiendesign ist sehr, sehr ähnlich. Dies wurde auch gestartet, bevor wir irgendwelche Medikamente zugelassen hatten. Es gab also wieder dieselbe Debatte über Placebo, aber dieselbe Schlussfolgerung. Das heißt, wenn Sie in der Studie sind und wir sofort wissen, ob Sie einen Anfall haben, behandeln wir ihn sehr schnell und hoffen, dass dadurch keine Schäden entstehen. Und am Ende bekommen wir eine sehr saubere wissenschaftliche Antwort, wirkt das Medikament oder nicht? Und eines sollte ich erwähnen, es gibt einen Unterschied zwischen diesen beiden Studien. In dieser Studie mit Satralizumab haben sie es mit Aquaporin-4 NMO in Europa so gemacht, dass sie den Menschen erlaubten, auf Mycophenolat und Azathioprin zu bleiben, wenn sie es bereits nahmen, und dass sie bei dieser Dosis stabil waren. Damals gab es wieder Bedenken wegen Placebo. Sie können in dieser Studie ein Placebo einnehmen, aber Sie könnten auch eines dieser beiden Medikamente einnehmen. Wenn Sie nun bei einem dieser beiden Medikamente versagt haben, müssen Sie sich fragen, ob Sie dabei bleiben sollten. Aber für einige Leute gibt es ihnen ein wenig Trost, wenn sie dies an Bord haben, dass sie vielleicht etwas haben, wenn sie im Placebo-Arm landen. Und das würde hoffentlich Angriffe für sie verhindern.

[00:18:02] Als die FDA nun die NMO-Ergebnisse in Aquaporin-4 auswertete, wo Menschen eine Hintergrundtherapie erhielten, gab es insgesamt ein ausreichend schlüssiges Bild, um eine Zulassung für Aquaporin-4 NMO zu machen. Also hoffen sie hier auf dasselbe. Sie dürfen also eine Hintergrundtherapie machen. Sehr viel die gleiche Patientenpopulation. Wir wollen rezidivierende Krankheiten. Es gibt ein bisschen mehr Flexibilität in Ihrem letzten Angriff. Es muss nicht im letzten Jahr sein, es können auch zwei in den letzten zwei Jahren sein. Aber wir wollen immer noch keine Menschen, die schon ewig in Remission sind, weil wir dann nicht wissen, wie wir Remission für ein weiteres Jahr interpretieren sollen.

[00:18:43] Die Endpunkte sind die gleichen. Wir wollen Angriffe verhindern. Auch hier darfst du nur einen Angriff haben und dann bist du aus der Blinded Phase heraus. Okay, also zwei sehr ähnliche Versuchsdesigns und sie werden wahrscheinlich beide ungefähr zur gleichen Zeit vorgelesen, schätze ich. Die dritte Studie ist mit einem Medikament namens Tolebrutinib. Jetzt ist diese noch nicht gestartet, wir haben keine FDA-Zulassung, und dies ist keine gesponserte Studie, was bedeutet, dass das Pharmaunternehmen dies nicht durchführt. Wir haben sie darauf angesprochen und die gute Begründung dafür genannt, die ich kurz durchgehen werde. Und sie gaben uns ein bisschen Geld, um diese Studie durchzuführen. Aber es ist nicht ihr Arbeitszimmer, das ist wirklich unser Arbeitszimmer. Und das Medikament heißt Tolebrutinib. Es wird für Multiple Sklerose entwickelt. Und die Begründung basiert auf diesen komplizierten Wegen hier. Dies sind Immunwege. Ich zeige Ihnen drei davon. Sie haben alle BTK. Sie können in Gelb sehen. BTK ist an der Signalisierung beteiligt. Wenn also Ihr Immunsystem aktiviert wird, ist BTK in mindestens drei dieser Aktivierungswege wichtig. Einer davon ist, wenn Ihre Antikörper an die Zelle binden, das ist der in Teil C. Es gibt einen anderen in Teil A, wo die B-Zelle durch ihren B-Zell-Rezeptor aktiviert wird. Dort ist die BTK beteiligt. Und in Teil B jene Pfade, wo es keinen Antikörper gibt, aber etwas in der Umgebung, das das Immunsystem auslöst. Dort ist die BTK beteiligt. Und BTK ist immer entzündlich. Und so war die Idee – und das ist nicht neu für MOG, sondern sogar für MS und andere Autoimmunerkrankungen. Die Idee war, nun, wenn Sie den BTK-Weg, diesen Bruton-Tyrosinkinase-Weg, blockieren und die Entzündung über diese Wege stoppen, können Sie die Ergebnisse verbessern?

[00:20:45] Bei Multipler Sklerose ging dies durch eine Phase-60-Studie und die Ergebnisse wurden hauptsächlich durch MRT ermittelt. Das sind also die beiden Grafiken, die ich Ihnen zeigen werde. MRT-Läsionen mit der 85-mg-Dosis waren – was ist das? 89 % Reduktion der Anzahl neuer Läsionen bei MS, verstärkende Läsionen und dann reguläre Läsionen 89 %. Ja, XNUMX %. So dramatische Verringerung der Anzahl von MRT-Läsionen mit diesem Medikament und MS. Und aus diesem Grund haben sie Phase-XNUMX-Studien bei MS gestartet. Vier davon verschiedene Formen von MS. Und wir gingen auf sie zu und sagten, dass wir aufgrund dieses Mechanismus von BTK glauben, dass es auch an MOG beteiligt sein könnte. Es gibt viele Mausstudien mit MOG, bei denen dieses Medikament hilfreich ist. Und basierend auf dem Mechanismus der BTK-Beteiligung an B-Zell-Rezeptoren und in Zellen, die Antikörper aufnehmen, und auch im Gehirn, denken wir, dass dies hilfreich sein könnte.

[00:21:55] Es gibt viele BTK-Medikamente und viele von ihnen werden für MS entwickelt. Hier sind vier von ihnen aufgeführt, die alle miteinander konkurrieren. Wenn Sie zu MS-Meetings gehen, können Sie sie alle hören. Sie haben sehr ähnliche Nebenwirkungen, sie haben Klasseneffekte, Dinge, auf die wir achten müssen, zum Beispiel Arrhythmien. Ein Teil dieser Studie Patienten müssen also ein kleines EKG-Gerät mit nach Hause nehmen und ihre Finger darauf legen. Sie haben die Apple-Geräte gesehen, bei denen Sie Ihren Finger auf dieses Gerät legen und Ihnen sagen, ob Sie eine Arrhythmie haben oder nicht. Wir verwenden dieses Gerät für diese Studie. Es gibt also viele verschiedene Probleme, die wir berücksichtigen müssen, aber die Medikamentenklasse im Allgemeinen ist sehr hilfreich bei MS und wir denken auch bei MOG. Und dieses Medikament von MOG hat einen zusätzlichen kleinen Vorteil, und das ist, dass der BTK-Weg auch an Immunzellen im Gehirn beteiligt ist. Wir hoffen also wirklich, das Immunsystem zu beruhigen, nicht nur in der Peripherie und in den Lymphknoten, sondern auch im Gehirn in bestimmten Zellen, den sogenannten Mikroglia.

[00:23:05] Dies ist ein Phase-25-Studiendesign. Es wird keinen Placebo-Arm geben. Und der Grund dafür ist, dass wir nicht einmal sicher sind, ob dieses Medikament bei MOG wirkt. Ich kann keine einzige MOG-Person auf der Welt finden, die das jemals versucht hat. Das ist wirklich nur eine Begründung. Wir glauben nicht, dass es unsicher wäre, aber wir wissen einfach nicht, ob dies funktionieren würde oder nicht. Also testen wir es an 60 Personen. Auch hier zielen wir auf rezidivierende MOG-Erkrankungen ab, wir versuchen, Schübe zu verhindern, wir wollen sehen, ob die XNUMX-mg-Dosis sicher ist, wir wollen sehen, ob wir Schübe verhindern können oder ob Schübe einfach wie gewohnt fortschreiten, dann werden wir es wissen es ist wahrscheinlich nicht viel besser als vielleicht andere MS-Medikamente. Wir werden uns auch die MOG-Antikörpertiter ansehen und sehen, ob sich diese ändern.

[00:23:55] Das Coole an diesem Prozess wird sein, dass er komplett aus der Ferne kommt. Wir haben dem Unternehmen diesen Test vorgelegt, als COVID in vollem Gange war und alles heruntergefahren wurde. Wir dachten, wie machen wir eine klinische Studie? Und wir dachten, wir könnten wirklich alle Bewertungen über Zoom durchführen. Wir tun es sowieso für unsere Patienten durch Telemedizin. Mal sehen, ob wir das Ganze mit den Arrhythmie-Auswertungen und Rückfall-Auswertungen und allem zusammenstellen können. Und wir haben es geschafft, also wird dies vollständig von Zoom durchgeführt. Obwohl das Zentrum der Studie in Boston sein wird, kann sich der Patient überall in den USA aufhalten und braucht nur ein iPhone, ein iPad oder einen Laptop. Also hoffen wir auf den Start im kommenden Jahr und ich bin zuversichtlich, dass wir ungefähr zur gleichen Zeit wie die anderen beiden Studien präsentieren werden, aber wir werden sehen.

[00:24:50] Und zum Schluss möchte ich Sie mit dieser Idee eines Phänomens namens Tolerierung belassen. Tolerisierung ist der Ansatz zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, der es wirklich ist – wenn Sie darüber nachdenken, wie Ihr Immunsystem gegen etwas angeschaltet wurde. Im Fall von MOG wurde Ihr Immunsystem eingeschaltet, um MOG anzugreifen, bei NMO wurde es eingeschaltet, um Aquaporin-4 anzugreifen. Bei anderen Autoimmunerkrankungen gibt es andere Angriffspunkte. Aber genauso wie das Immunsystem eingeschaltet wird, haben wir jetzt eine Technologie, um das auszuschalten, und diese Technologie wird Toleranz genannt. Es gibt viele, viele verschiedene Ansätze, dies zu tun. Und MOG ist eines der aufregendsten Proof-of-Concept-Modelle für diesen Ansatz der Tolerierung, weil es natürlich passiert, dass Menschen manchmal ihre MOG-Krankheit überwinden. Wenn sich das Immunsystem also selbst zurücksetzen und die Reaktion auf MOG ausschalten kann, müssen wir es nur in diese Richtung treiben. Wir müssen herausfinden, wie das geht.

[00:25:54] Wir hatten vor einer Woche ein großartiges Symposium in Boston, zu dem wir eine Reihe von Unternehmen eingeladen haben. Und ich kann Ihnen sagen, dass es mindestens 10 Unternehmen gibt, die speziell an MOG interessiert sind. Sie fragen sich vielleicht, warum MOG? Wer hat schon von MOG gehört? Es ist eine seltene Krankheit, aber es gibt ein wunderbares Mausmodell, das es seit Jahrzehnten gibt, und es hat ein sehr sauberes Ergebnis. Wir haben MOG-Antikörper, wir haben ja oder nein, sind Sie rückfällig geworden? Wir haben wirklich saubere Ergebnisse. Und wenn es für MOG funktioniert, werden diese Unternehmen nicht ihr ganzes Geld mit MOG verdienen. Sie werden es zu anderen Autoimmunkrankheiten bringen, die viel häufiger vorkommen. Aber MOG ist zum Glück ein sehr schönes Proof-of-Concept-Modell. Deshalb sind all diese Unternehmen interessiert und wir freuen uns darüber. Wir arbeiten mit jedem zusammen. Wir haben hier kein Geld für eine bestimmte Firma oder ein bestimmtes Rennen. Wir wollen einfach etwas haben, das funktioniert. Vielen Dank für Ihre Zeit. Fragen nehme ich gerne entgegen.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:27:01] Und während die Leute über Fragen nachdenken, haben wir mehrere aus dem Internet, die ich einwerfen werde, und einige davon werden für Anastasia sein. Also bat ich sie, sich an den Tisch zu setzen. Auf der Forschungsseite fragte also jemand: „Haben Sie eine Vorstellung davon, wann die erste von der FDA zugelassene Behandlung für MOGAD verfügbar gemacht werden könnte?“ Wenn Sie an einen Zeitplan denken müssten, was würden Sie an diesem ersten möglichen Datum erwarten?

Dr. Michael Levy: [00:27:27] Ich denke, 2025 ist ein vernünftiges Ziel. Basierend auf der bisherigen Rekrutierung, die wir für MOG-Studien hatten, denke ich, dass dies ein realistisches Ergebnis ist. 2025.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:27:38] Und dann die andere Frage, die Sie teilweise eigentlich schon für die Nicht-Tolebrutinib-Studien angesprochen haben, die Sie erwähnt haben, jemand hat gefragt: „Müssen Sie für diese Studien reisen?“ Und Sie brachten den Kommentar zur Sprache, dass Ihres völlig abgelegen ist, was unglaublich ist. Für die anderen, sind die traditionellen Studien, wo Sie zu einer Website gehen müssen, die sich einschreibt?

Dr. Michael Levy: [00:27:55] Ja. Die anderen beiden erfordern Reisen. Unternehmen zahlen gerne dafür, weil Sie sich vorstellen können, dass es viel kostengünstiger ist, für die Reise einer Person zu bezahlen, als die Testversion auf unbestimmte Zeit laufen zu lassen. Sie zahlen also für ein angemessenes Budget und es ist keine ständige Reise. Für eine der Studien ist es also jede Woche ein Medikament, aber nach einer gewissen Zeit können Sie ein Unternehmen für häusliche Pflege damit beauftragen. Für die Satralizumab-Studie müssen Sie meiner Meinung nach die ersten 12 Wochen zum Prüfzentrum kommen und danach können Sie die Injektionen zu Hause durchführen. Es gibt also Möglichkeiten, das Reiseproblem zu umgehen, aber Sie müssen zumindest ein paar Mal auftauchen.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [00:28:39] Es sind viele Seiten beteiligt.

Dr. Michael Levy: [00:28:40] Oh, und das ist ein guter Punkt. Anastasia erwähnte, dass viele Standorte an diesen beiden Phase-XNUMX-Studien beteiligt sind. Bei Rozumab, glaube ich, sind es mindestens acht in den USA, und bei Satralizumab erinnere ich mich nicht, aber es werden mehrere sein. Washington DC ist bereits gestartet, wir werden [ein Standort] sein, San Francisco und so weiter.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:29:02] Okay. Also immer noch aus dem Internet – Anastasia, ich denke, das ist für dich. Jemand hat angegeben, dass sie 22 sind, bei ihnen wurde im August MOGAD diagnostiziert. Titer sind 1 bis 1000. Sie haben keine anderen Diagnosen und hatten bisher im Februar nur einen Anfall, der sich als Optikusneuritis präsentierte. Und die Frage war: „Denkst du, ich sollte mit IVIG anfangen?“

Dr. Anastasia Wischnewezki: [00:29:26] Ja, ich denke, das ist eine großartige Frage und immer ein hartes Gespräch. Ich denke, dass der Konsens, den ich derzeit innerhalb des Feldes sagen würde, und wahrscheinlich auch das, was wir empfehlen würden, darin besteht, nach diesem einen Angriff nicht mit einer langfristigen Vorbeugung zu beginnen. Aber ich denke, es gibt eine Menge anderer Dinge, die in diese Entscheidung einfließen. Also, wenn die Genesung wirklich, wirklich hart war, besonders trotz akuter Behandlung, und im Wesentlichen eines Ihrer Augen nicht wirklich funktioniert, dann denke ich, dass das ein Gespräch ist, das etwas sein könnte, das in eine andere Richtung drängt. Aber ich denke, im Allgemeinen empfehlen wir normalerweise keine Behandlung nach einem ersten Anfall.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:30:14] Und diese nächste Frage ist immer noch für dich, da du das Mikro hast. Ist eine interessante. Sie sagen: „Hallo, ich frage mich, wie hoch ist das Risiko, PML unter Rituximab zu bekommen? Ich verstehe, dass es niedrig ist, aber ich mache mir trotzdem Sorgen.“ Diese Person schreibt uns aus Kanada und ist sich nicht sicher, ob sie den Bluttest durchführen lassen kann, um nach Antikörpern gegen das JC-Virus zu suchen. Und sie hatten einen zweiten Teil der Frage, in dem es um den Umgang mit Rituximab und Schwangerschaft geht. Dass sie unterschiedliche Ratschläge bekommen, wie man eine Schwangerschaft unter Rituximab fortsetzt. Stellen wir also zuerst die PML-Frage, und weiß jeder hier, was PML ist?

Dr. Anastasia Wischnewezki: [00:30:50] Also ja.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:30:50] Vielleicht möchten Sie kurz sagen –

Dr. Anastasia Wischnewezki: [00:30:52] Also zwei große und schwierige Fragen. PML ist also eine progressive multifokale Leukenzephalopathie. Es ist eine potenziell tödliche, aber immer sehr ernste Gehirninfektion, und sie ist auf einen Virus zurückzuführen, den JC-Virus, den die meisten von uns tatsächlich haben oder viele von uns latent in unserem Körper haben. Wir wurden also irgendwann infiziert, es verursacht nicht wirklich irgendwelche Symptome oder Probleme, wir wissen es mit ziemlicher Sicherheit nicht, aber im Zusammenhang mit bestimmten immunsuppressiven Medikamenten kann dieses Virus reaktiviert werden und dieses wirklich ernsthafte, verheerende Gehirn verursachen Infektion. Der Kontext, wenn wir an Rituximab und PML denken, ist ein wenig, dass es ein paar bestimmte MS-Medikamente gibt, die das PML-Risiko wirklich erheblich erhöhen können. Natalizumab oder Tysabri war einer, der einfach zunimmt. Bevor wir Patienten mit vielen dieser Medikamente beginnen, testen wir sie auf den JC-Virus-Antikörper. Und im Allgemeinen, wenn Sie den JC-Virus-Antikörper nicht haben, dann haben Sie mit ziemlicher Sicherheit kein PML-Risiko. Offensichtlich können Sie den JC-Virus bekommen und das kann eine Art Übergang sein, aber wenn Sie den JC-Virus nicht haben, werden Sie keine PML entwickeln.

[00:31:38] Rituximab, es gab einige Fälle, die mit Rituximab und PML in Verbindung gebracht wurden, aber der Vorbehalt ist, dass die Mehrheit dieser Fälle im Rahmen einer anderen Immunsuppression auftrat. So wurde Rituximab zunächst bei Krebspatienten mit Lymphomen und Leukämie oder auch bei stark immunsupprimierten Transplantationspatienten eingesetzt. Viele PML-Fälle im Zusammenhang mit Rituximab traten also auf diese Weise auf. Und dann in Tocilizumab, einem Medikament, das Rituximab in vielerlei Hinsicht sehr ähnlich ist. Und Rituximab hatte beide mehrere Fälle von PML, aber in vielen Fällen war nicht klar, ob diese mit einer alten Immunsuppression zusammenhängen. Und es gab andere potenzielle Risikofaktoren oder andere – Patienten könnten Medikamente eingenommen haben, die das PML-Risiko erhöhten.

[00:32:36] Daher denke ich, dass es schwierig ist, eine genaue Schätzung bei Patienten abzugeben, die ansonsten nicht immunsupprimiert sind, wie NMOSD- oder MOGAD-Patienten. Normalerweise wäre es deutlich weniger als eins von 10,000. Für Rituximab, und es ist wieder keine der Komplikationen bei ansonsten nicht immunsupprimierten NMOSD-Patienten, vor denen ich am meisten Angst habe. Es gibt andere Infektionen, die auftreten können, Unterdrückung des Blutkontos und solche Dinge. Aber ich denke, es ist schwierig, nur für Rituximab allein eine genaue Schätzung abzugeben.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:33:47] Und dann kurz, weil wir den Leuten eine Pause geben werden, das Thema Schwangerschaft.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [00:33:51] Ja. Also, für die Schwangerschaft auch ein kompliziertes Thema, denn ursprünglich lauteten die Richtlinien oder die Anleitung, dass Sie Rituximab nicht verwenden sollten, wenn Sie schwanger sind. Das war lange Zeit die Richtschnur bei Multipler Sklerose. Bei Neuromyelitis optica können die Schübe jedoch sehr schwerwiegend sein, und wenn eine Patientin während der Schwangerschaft keinerlei Therapie erhält, kann dies zu wirklich verheerenden Anfällen führen. Was wir also am häufigsten versuchen, und darüber sind sich nicht alle einig, was wir versuchen zu tun, ist zu behandeln, bevor eine Patientin versucht, schwanger zu werden, und anfängt, über eine Schwangerschaft nachzudenken. Damit sie während ihrer Schwangerschaft äh Schutz und Immunsuppression haben und sich dann nach der Geburt zurückziehen, damit sie in der Zeit nach der Geburt geschützt sind, was mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein kann. Sie werden also im Wesentlichen immunsupprimiert – sie haben während ihrer Schwangerschaft niedrige B-Zellen. Manchmal kann Rituximab oft länger anhalten oder die Wirkung von Rituximab kann länger als sechs Monate anhalten, manchmal bis zu 12 Monate, oft aber auch acht, so ähnlich. Wir werden also versuchen, sie grundsätzlich abzudecken und versuchen, eine erneute Behandlung während der Schwangerschaft zu vermeiden. Aber wenn das erledigt ist, sieht es nicht so aus, als gäbe es ein riesiges – es gibt nicht eine Menge Daten, aber es scheint kein offensichtliches Sicherheitsrisiko zu geben.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:35:32] Großartig. Und obwohl wir nicht auf alle Fragen zugreifen können, die online sind, entschuldige ich mich dafür. Der letzte, der ankommt, ist für Mike. Es ist interessant. Sie sagten: „Was gilt als „sehr hoher“ MOG-Titer?“ Wenn wir diesen Begriff sehr hoch verwenden, was bedeutet das?

Dr. Michael Levy: [00:35:48] Wir verwenden normalerweise sehr hohe Werte wie 1,000, 10,000 oder ich glaube sogar 100,000, die ich ein paar Mal gesehen habe. Und der Grund, warum wir sie so kategorisieren, ist, dass es Menschen gibt, die niedrigere Titer haben, 20 und 40, die ein hohes Risiko haben, ein falsches Positiv zu bekommen, vielleicht Multiple Sklerose mit einem Antikörper, der nicht aussagekräftig ist. Und dann ist 100 irgendwie dazwischen. Es ist etwa 80, 82 % spezifisch, aber immer noch einige falsch positive Ergebnisse. Aber sobald Sie 1000 und mehr erreichen, ist es wie ein perfekter Test für die MOG-Antikörperkrankheit.

Dr. Benjamin Greenberg: [00:36:30] In Ordnung. Also danke euch beiden. Wir gehen in die Pause, in die wir ein bisschen gegessen haben, aber wir haben noch 20 Minuten. Es findet im Raum [Carmel] statt, das ist Ihr Ausgang auf der rechten Seite. Es gibt Erfrischungen und die Aussteller sind oben, und wir ermutigen alle, sich die Zeit zum Netzwerken zu nehmen. Und wir fangen hier um 11:00 Uhr wieder mit Dr. Becker an. Danke Jungs. Danke schön.