Dr. Eoin P. Flanagan: [00:00:04] Hallo zusammen. Mein Name ist Eoin Flanagan und ich bin Neurologe an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. Es ist mir eine große Freude, heute mit Ihnen über Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen sprechen zu können. Dies sind meine finanziellen Offenlegungen, von denen einige für einige der Behandlungen relevant sein werden, über die bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störungen gesprochen wird.

[00:00:31] Wenn wir an demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems denken, meinen wir mit Demyelinisierung die Entfernung dieser Hülle der Nerven, dieser Isolierung, die die Nerven in unserem Gehirn, unserem Rückenmark und der Optik haben Nerv. Es gibt drei Hauptkrankheiten, an die wir denken. Die erste, die wir seit vielen Jahrzehnten und sogar Jahrhunderten erkannt haben, und das ist Multiple Sklerose und all ihre Variationen. Aber die anderen beiden wurden vor kurzem entdeckt. Heute werde ich mich auf die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung konzentrieren, insbesondere auf die, die mit den Aquaporin-4-Antikörpern verbunden ist.

[00:01:12] Die Ursprünge der Neuromyelitis optica, sie wurde erstmals 1894 von einer Person namens Eugene Devic beschrieben und aus diesem Grund wurde sie in der Vergangenheit auch als Devic-Krankheit bezeichnet. Dies war eine 45-jährige Patientin mit Lähmung und Blindheit, und die Pathologie zeigte eine Beteiligung des Rückenmarks und des Sehnervs. Die Begriffe, die wir heute für diese Krankheit verwenden, beinhalten den Begriff Devic-Krankheit, danach wurde sie als Neuromyelitis optica bezeichnet und in jüngerer Zeit wurde sie als Neuromyelitis-Optikspektrumstörung bezeichnet. Der Begriff Myelitis, der Teil der Terminologie ist, bedeutet Rückenmarksentzündung. Wir wissen, dass diese Krankheit besonders das Rückenmark betrifft und der Teil der Sehnerven bezieht sich auf eine Optikusneuritis und der Neuro bezieht sich auf eine neurologische Erkrankung. Aber nicht alle Patienten haben sowohl Myelitis als auch Optikusmyelitis, und daher wurde der Begriff Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Störung verwendet, um darauf hinzuweisen, dass einige Patienten nur Myelitis haben und möglicherweise mehrere Episoden haben. Andere Patienten haben nur eine Optikusmyelitis.

[00:02:28] Andere Patienten können eine Gehirnbeteiligung haben, ohne dass dieses Sehnervenviertel betroffen ist, haben aber immer noch NMOSD. Ich denke, es gibt eine interessante Reise, über die wir mit dem Aquaporin-4-Antikörper-positiven NMOSD sprechen können, die in den letzten 25 Jahren oder so passiert ist. Das begann hier links auf der Folie mit der Erkennung. Entschuldigung, ich gehe einfach wieder dorthin. Das begann mit der Erkenntnis, die wir 1999 auf der linken Seite der Folie sehen können. Der klinische Verlauf der Neuromyelitis optica ist anders als bei der MS. Dies ist eine Studie von Dr. Wingerchuck und Kollegen an der Mayo Clinic. Sie hoben besonders die Länge und die ausgedehnte Läsion hervor, die wir bei einer Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung sehen.

[00:03:19] Anschließend zeigten pathologische Studien, dass wir, wenn man sich das Gehirn oder das Rückenmark dieser Patienten ansah, Antikörper auf dem Gewebe abgelagert sahen, und wir sahen auch etwas, das Komplement genannt wird, was ein Marker für das ist Immunsystem. Beide scheinen in diesem Zustand recht regelmäßig abgelagert zu sein. In den Jahren 2004 und 2005 entdeckte Dr. Vanda Lennon an der Mayo Clinic den Antikörper gegen Aquaporin-4, einen Wasserkanal im Gehirn, der sich auf einer bestimmten Art von Gehirnzelle namens Astrozyten befindet. Wir glauben, dass der Antikörper dann an diesen Astrozyten bindet, und es kommt zu dieser sekundären Demyelinisierung und dieser Entzündung, die das Gehirn, das Rückenmark und den Sehnerv betrifft.

[00:04:08] Es gab viele Studien nach der Entdeckung dieses Antikörpers, die im Labor untersuchten, welche Immunfaktoren an der Entstehung von Krankheiten mit diesem Zustand beteiligt waren. Es wurde erkannt, dass die B-Zellen, die Ihre Antikörper produzieren, wichtig zu sein scheinen, dass das Komplement wichtig zu sein schien, dass Interleukin 6, das wie der Treibstoff für Ihre Antikörper produzierenden Zellen ist, ebenfalls wichtig war, und dann Plasmablasten, die ebenfalls ein Antikörper produzierender Typ sind der Zelle.

[00:04:43] In den Jahren 2015 und 2016 wurden diagnostische Kriterien für die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung veröffentlicht, die eine internationale Gruppe war, die die Krankheit definierte und den Kriterien bestimmte Merkmale zuweisen konnte. Dann, in den Jahren 2019 und 20, hatten wir wirklich den Durchbruch bei Behandlungen zur Vorbeugung von Anfällen dieser Krankheit, und dazu gehörten Medikamente, die auf CD19 abzielen, es heißt Inebilizumab. Ein Medikament, das auf CD20 abzielt, namens Rituximab, und ein Medikament, das auf Komplement abzielt, namens Eculizumab, und ein Medikament, das auf Interleukin 6 abzielt, namens Satralizumab. Dies waren randomisierte kontrollierte Studien, die wirklich bewiesen haben, dass diese Medikamente hilfreich sein können, um zukünftige Rückfälle zu verhindern, und wir werden das etwas später besprechen. Aber ich denke, dies gibt Ihnen einen Überblick darüber, wie die Krankheit, von der man annahm, dass sie eine Art von Multipler Sklerose war, zu ihrer eigenen Krankheit wird, um herauszufinden, wie sie verursacht wurde und wie wir sie behandeln können. Es war eine echte Erfolgsgeschichte in Bezug darauf, wie wir Behandlungen für die Krankheit entwickeln konnten, und es war sehr vorteilhaft für alle Patienten da draußen mit dieser Krankheit.

[00:05:55] Die Krankheit ist weniger verbreitet als Multiple Sklerose, also ist es eine seltene Krankheit, etwa vier von 100,000 Menschen in den Vereinigten Staaten werden diese Krankheit haben. Bei afroamerikanischen oder afrokaribischen Patienten scheint sie etwas höher zu sein. Diese Patienten scheinen häufiger an der Krankheit zu leiden und haben auch schlechtere Ergebnisse, daher müssen wir besonders dort sehr aggressiv bei der Behandlung dieser Patienten sein. Es gibt andere Ethnien, die möglicherweise stärker prädisponiert sind, einschließlich asiatischer, hispanischer und indianischer Ethnien, die möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt sind, während Kaukasier ein geringeres Risiko zu haben scheinen, obwohl dies anders ist als bei MS, wo Kaukasier stärker betroffen sind.

[00:06:42] Die Epidemiologie oder die Menschen, die davon betroffen sind, neigen dazu, Frauen zum größten Teil viel häufiger zu betreffen als Männer, mit einem Verhältnis von bis zu 9:1, und das Erkrankungsalter liegt typischerweise bei etwa 30 bis 40 Jahren . Einige Patienten haben Bindegewebserkrankungen, so dass sie Lupus oder Sjögren-Syndrom haben können, die mit Neuromyelitis optica koexistieren, und sogar einige Patienten können andere neurologische Autoimmunerkrankungen wie Myasthenia gravis haben.

[00:07:10] Die wichtigsten klinischen Merkmale sind drei Arten von Attacken, die Patienten mit der Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung haben. Die erste heißt Optikusneuritis, die wir hier links sehen können, wo wir ein MRT sehen, das Hinweise auf eine Entzündung innerhalb der Sehnerven zeigt. Die zweite, die wir sehen können, ist die transversale Myelitis, die wir hier in der Mitte mit diesem langen Bereich der Signalanomalie sehen können. Das dritte ist ein Area-Postrema-Syndrom, das zu Übelkeit, Erbrechen und Schluckauf führen kann. Einige dieser Patienten stellen sich zunächst einem Gastroenterologen vor und erfahren später, dass sie an Neuromyelitis optica leiden. Die Optikusneuritis kann Blindheitsepisoden auf einem oder beiden Augen verursachen und die transversale Myelitis neigt dazu, Taubheit und Schwäche in den Beinen bis zu dem Punkt zu verursachen, an dem Patienten Schwierigkeiten beim Gehen und auch Schwierigkeiten mit der Blasen- und Darmfunktion haben können. Das sind also die Hauptsymptome. Die Attacken bei dieser Erkrankung sind tendenziell schwerer als bei Multipler Sklerose, so dass diese Patienten oft, wenn sie eine Attacke haben, Hilfe benötigen, um mit einem Stock oder einer Gehhilfe zu gehen oder während der Attacke einen Rollstuhl oder Roller benötigen. Aber die Hoffnung ist, dass wir sie nach diesem Angriff verbessern und dann weitere Angriffe verhindern können.

[00:08:32] Es gibt andere Bereiche des Gehirns, die beteiligt sein können. Dieses Bild hier rechts zeigt nur die Bereiche, in denen Aquaporin-4, das ist der Wasserkanal, über den wir gesprochen haben, diesen Antikörper angreift, und das zeigt die Bereiche, an die es bindet. Die Bereiche, die in diesem Aquaporin-4 hoch angereichert sind, sind die Bereiche, die wir in der MRT des Gehirns sehen können, und wir können Symptome sehen, die mit den hier beschriebenen verwandt sind. Das Tolle an NMOSD ist, dass wir einen sehr guten Bluttest haben, mit dem wir die Diagnose stellen können. Bei Multipler Sklerose haben wir keinen Bluttest, mit dem wir die Diagnose stellen können, und wir müssen MRT und Rückenmarksflüssigkeit verwenden und alles zusammenfügen. Bei dieser Krankheit haben wir einen sehr zuverlässigen Bluttest und es ist dieser Antikörper gegen das Aquaporin-4. Dies wird am besten im Blut getestet, Sie möchten also nicht, dass dies in Rückenmarksflüssigkeit getestet wird, aber eigentlich ist es ein Bluttest, der am einfachsten ist und natürlich der beste Test dafür. Wir verwenden eine bestimmte Art von Technik, die als zellbasierte Assay-Technik bezeichnet wird und die empfohlen wird. Es gibt eine andere Technik, mit der wir es nachweisen können, den sogenannten ELISA-Test, aber das birgt ein Risiko falsch positiver Ergebnisse auf niedrigem Niveau, scheint ein wenig vorsichtig zu sein, wenn der ELISA-Test niedrig positiv ist, und der zellbasierte Assay ist das, was ist empfohlen.

[00:09:54] Hier können wir nun ein Bild davon sehen, was passiert, wenn der Antikörper an diesen Wasserkanal bindet, und was Sie hier sehen, ist, dass er binden kann und eine Internalisierung oder sogenannte Endozytose verursachen kann. Es kann auch an den Rezeptor binden und Funktionsstörungen verursachen. Es kann auch andere Immunzellen binden und rekrutieren, die das Gehirn, das Rückenmark oder den Sehnerv angreifen, oder es kann dieses Protein namens Komplement aktivieren, das zu einer Kaskade zusätzlicher Entzündungen führen kann, und einige dieser Bereiche sind die Bereiche, die wir Ziel mit unseren Behandlungen.

[00:10:32] Der klinische Verlauf des hier in der Mitte stehenden Aquaporin-4 ist etwas anders als bei den anderen Erkrankungen. Was Sie hier in der Mitte sehen, entlang der x-Achse sehen wir hier die Zeit und auf der y-Achse etwas namens EDSS, was ein Maß für Behinderung ist. Was Sie hier sehen, ist, dass mit jeder ansteigenden Linie ein Patient eine zunehmende Behinderung mit einem Anfall entwickelt, und dann können wir sehen, dass es auf eine andere Ebene zurückgeht, aber mit jedem Anfall neigt ein Patient dazu, mehr Behinderung zu bekommen. Es ist wirklich wichtig, diese Attacken zu verhindern, denn nach einer Attacke benötigt der Patient möglicherweise einen Stock, nach zwei Attacken eine Gehhilfe und nach weiteren Attacken sogar zusätzliche Hilfe, um sich fortzubewegen. Wirklich, wir müssen in der Lage sein, diese Attacken sehr aggressiv zu behandeln und Patienten auch die beste Behandlung zu geben, um diese Attacken zu verhindern.

[00:11:30] Nun, was ist mit seronegativen NMOSD? Dies sind Patienten, die eine Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung haben, aber negativ für den Aquaporin-4-Antikörper sind. Nun, es gibt einen anderen Antikörper, der ein ähnliches Syndrom verursachen kann, und das ist der MOG-Antikörper. Wenn Sie eine seronegative NMSOD haben, sollten Sie sicherstellen, dass Sie auf einen MOG-Antikörper getestet werden, da dies eine andere Krankheit ist und eine andere Art der Behandlung erfordert und ein anderes Ergebnis und eine andere Prognose hat. Ich möchte darauf hinweisen, dass seronegative NMOSD eine komplizierte, wahrscheinlich eine Gruppe von Störungen ist, einige Patienten können Multiple Sklerose haben, einige können Sarkoidose haben und wirklich, wenn Sie seronegative NMOSD haben, möchten Sie sicherstellen, dass Sie in einem Expertenzentrum oder behandelt werden subspezialisierte Meinung, weil diese Fälle kompliziert sind und wir manchmal die richtige Diagnose herauskitzeln und Patienten die richtige Behandlung geben können. Sie sind nicht so einfach wie die Aquaporin-4-Antikörper-positiven Fälle, bei denen wir die beste Behandlung kennen. Diese erfordern etwas umfangreichere Untersuchungen, um die genaue Ursache zu ermitteln.

[00:12:35] Wenn wir jetzt an diese Anfälle denken, die bei NMOSD aufgetreten sind, behandeln wir sie im Allgemeinen mit hochdosierten Steroiden. Wie viele von Ihnen wissen, bedeutet dies, dass eine Infusion gelegt wird und fünf Tage lang ein Gramm intravenöses Methylprednisolon oder Medrol, eine Art hochdosierter Steroide, verabreicht wird. Tatsächlich haben wir in letzter Zeit erkannt, dass wir jetzt eine hochdosierte orale Formulierung geben können, die die tägliche Einnahme von 25, 50-mg-Tabletten für fünf Tage beinhaltet, aber es funktioniert ähnlich und wenn Menschen keine Magenprobleme haben, kann es sein eine alternative Möglichkeit, um sofort mit der Behandlung zu beginnen. Aber was ich sagen möchte, ist, dass wir wirklich eine sehr niedrige Schwelle haben sollten, um Plasmaaustausch oder Plex zu verwenden. Dies ist eine Behandlung, die alle Ihre Antikörper entfernt. Es ist wie eine Art Dialysemaschine, die alle Antikörper in Ihrem Körper entfernt, einschließlich vermutlich dieser schlechten Aquaporin-4-Antikörper. Es scheint für die Patienten sehr effektiv zu sein und je früher, desto besser. Wenn ich ein Patient mit NMOSD bin, möchte ich meinem Arzt sagen, dass ich wirklich so schnell wie möglich auf diesen Plasmaaustausch dränge, wenn ich eine schwere Episode habe. Wenn Sie nur eine leichte Episode, leichtes Unschärfen, leichtes Taubheitsgefühl haben, brauchen Sie es vielleicht nicht, aber ich denke, die überwiegende Mehrheit der Patienten sollte diese Behandlung bekommen, und je früher, desto besser. Der Plasmaaustausch hat bei diesen akuten Anfällen wirklich darauf gedrängt, weil es den Patienten wirklich zu helfen scheint, sich von diesen Anfällen zu erholen.

[00:14:02] In Bezug auf die Vorbeugung von Anfällen gibt es eine Reihe von Medikamenten, die hier erwähnt werden, und viele davon wurden kürzlich von der FDA in den Vereinigten Staaten zugelassen. Wenn wir zum Beispiel Eculizumab der ersten Reihe einnehmen, ein Medikament, das auf Komplement abzielt, wird es alle zwei Wochen verabreicht, es ist ein sehr kostspieliges Medikament von bis zu 700,000 US-Dollar pro Jahr, aber es ist hochwirksam. Es gibt eine bestimmte Infektion, bei der wir vorsichtig sein müssen, und das ist eine Meningokokken-Infektion, die Meningitis verursachen kann. Im Allgemeinen werden wir den Patienten Impfungen dafür geben, bevor sie mit der Behandlung beginnen, und manchmal müssen wir ihnen sogar regelmäßig täglich Antibiotika geben, um das Risiko einer solchen Infektion zu verhindern. Eculizumab ist wiederum ein sehr wirksames Medikament, Inebilizumab, ein weiteres sehr wirksames Medikament, das ebenfalls von der FDA zugelassen ist, wurde in dieser Placebo-kontrollierten randomisierten Studie durchgeführt. Diese Behandlung zielt auf das CD19 ab, das ein Marker auf B-Zellen und Plasmablasten ist, die Ihre Antikörper bilden.

[00:15:07] Wieder sprachen wir über den Plasmaaustausch in den akuten Anfällen, das Entfernen all Ihrer Antikörper, das verhindert die Antikörperproduktion, also ist es ein weiterer Weg, um zu verhindern, dass diese schlechten Aquaporin-4-Antikörper theoretisch produziert werden. Dies ist jedes halbjährliche Medikament, wieder, es sind ziemlich hohe Kosten, bis zu 300,000 Dollar pro Jahr, also ein ziemlich teures Medikament. Was es bewirkt, ist, dass es Ihren Antikörper-Gesamtantikörperspiegel reduzieren kann, also müssen wir das normalerweise im Laufe der Zeit verfolgen, da all diese Medikamente Ihr Infektionsrisiko erhöhen. Das dritte Medikament, das ich hier auf der Liste erwähnen möchte, ist Satralizumab, das ebenfalls von der FDA zugelassen ist und auf den IL-6-Rezeptor abzielt, was meiner Meinung nach das Interleukin 6 wie ein Treibstoff für Ihre B-Zellen ist. Es hilft Ihren B-Zellen in Ihren Plasmablasten, diese Antikörper herzustellen. Wir zielen jetzt auf den Brennstoff für die B-Zellen und nicht direkt auf die B-Zellen ab, um sie daran zu hindern, diesen schlechten Antikörper zu produzieren. Auch hier sind die Kosten für dieses Medikament recht hoch. Aber es ist von der FDA zugelassen und oft werden Versicherungsunternehmen diese Medikamente genehmigen, weil sie nachweislich wirken und hochwirksam sind. Dieses Medikament ist ein subkutanes Medikament und es gibt bestimmte Nebenwirkungen, die wie hier erwähnt auftreten können, einschließlich natürlich eines Infektionsrisikos bei all diesen Medikamenten.

[00:16:31] Das vierte Medikament hier ist Rituximab, eine Behandlung, die auf das CD20 abzielt, das sich wiederum auf B-Zellen befindet. Auch hier ist es in jeder sechsmonatigen Infusion ähnlich wie das oben genannte Inebilizumab und es ist ein bisschen weniger kostspielig und es sind Biosimilars verfügbar, und wenn die Kosten eine Frage der Versicherungszulassung sind, kann dieses Medikament eine Option sein. Es reduziert diese Antikörperspiegel, also ist das auch ein Problem und es kann die Reaktion auf die Impfung darüber und das Inebilizumab reduzieren, wie wir bereits erwähnt haben. Es hat Klasse-Eins-Evidenz, um es in einer kleinen klinischen Studie zu unterstützen. Diese vier Medikamente sind wirklich einige der Hauptzustände, die wir verwenden werden. Eine weitere Option ist Tocilizumab, das nicht von der FDA zugelassen ist und Off-Label sein wird, aber auf den IL-6-Rezeptor abzielt, ähnlich wie Satralizumab. Dann wurden die Medikamente der älteren Generation, Mycophenolat und Azathioprin, als orale Medikamente verwendet. Sie sind ein wenig problematisch, da sie in diesen klinischen Studien nicht bewiesen wurden und auch wenn Sie sie über einen längeren Zeitraum verwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für Blutzellkrebs und sie brauchen lange, um zu wirken, 3-6 Monate. Viele Patienten müssen für diesen Zeitraum von sechs Monaten kortikale Steroide mit vielen Nebenwirkungen einnehmen. Sie sind ein bisschen problematischer, aber sie sind erschwinglicher. Wenn es Kostenprobleme gibt, können sie gute Optionen sein und sie funktionieren gut für die Krankheit. Aber wir haben nicht so viele nachgewiesene Daten wie für die vier wichtigsten Optionen, die in der Tabelle hier erwähnt werden.

[00:18:16] Es gibt andere Behandlungen, die wir für NMOSD durchführen werden, manchmal können Patienten Krämpfe in ihrem Arm oder Bein bekommen, bei denen sich ihr Arm nach oben beugt, was jeweils etwa eine Minute anhält, und das spricht sehr gut auf ein Medikament namens Carbamazepin an. Wenn Sie diese sehr schmerzhaften Krämpfe entwickeln, die manchmal durch Bewegung oder verstärkte Atmung ausgelöst werden, kann dies hilfreich sein. Wir können Medikamente wie Baclofen und Tizanidin für Muskelsteifheit oder Spastik verwenden. Wir haben Medikamente, die bei der Darm- und Blasenfunktion helfen können. Wenn Patienten unter Übelkeit, Erbrechen und Schluckauf leiden, die wir bereits erwähnt haben, können manchmal Infusionen und Medikamente gegen Übelkeit verabreicht werden. Dann bleiben bei vielen Patienten leider Nervenschmerzen zurück und wir versuchen, diese mit oralen Medikamenten wie Duloxetin, Gabapentin oder Pregabalin zu behandeln.

[00:19:05] Andere nicht medikamentöse Ansätze manchmal bei Patienten mit Sehschwäche, wir haben ein Systemgerät und es gibt Kliniken für Sehschwäche, die Ihnen mit verschiedenen Instrumenten helfen können, einschließlich iPad-bezogener Dinge oder gerätebezogener Hilfe Blasenpflege. Einige Patienten benötigen eine intermittierende oder regelmäßige längere Katheterisierung, damit ihnen von unseren neurologischen Kollegen geholfen werden kann. Manchmal lassen wir unsere Patienten zur Physiotherapie und Ergotherapie gehen, um ihre Muskeln zu rehabilitieren. Dann benötigen Patienten manchmal ein Hilfsgerät wie einen Stock oder eine Gehhilfe, wie hier beschrieben, und dann haben wir nicht medikamentöse Optionen zur Schmerzbehandlung, die hier beschrieben werden. Bewegung wird auch sehr vorteilhaft sein und manchmal kann ein Liegerad verwendet werden, wenn Patienten ein Ungleichgewicht haben, also könnte dies eine Option sein. Bei einigen Patienten kann eine sehr schwere Beteiligung des oberen Rückenmarks ihre Atmung beeinträchtigen, und manchmal müssen wir ihnen vorübergehend Atemhilfe mit Geräten wie einem BiPap oder einem Beatmungsgerät geben, während wir ihren Anfall behandeln.

[00:20:16] Abschließend möchte ich sagen, dass NMOSD eine potenziell schwere Krankheit ist, die hauptsächlich den Sehnerv und das Rückenmark betrifft. Wir haben jetzt eine sehr wirksame Behandlung, daher ist dies eine wirklich hoffnungsvolle Zeit für unsere Patienten, um sowohl die akuten Attacken zu behandeln als auch die Symptome davon zu lösen und zukünftige Attacken zu verhindern. Sie möchten wirklich über diese Plasmaaustauschbehandlung nachdenken und dann über eine der Behandlungen, um zukünftige Attacken zu verhindern. Ich werde sagen, dass es da draußen viel Hoffnung für NMOSD-Patienten gibt, vor 20 Jahren hatten wir nicht so viele Behandlungen zur Verfügung, und die Patienten hatten in der Regel eine wirklich schwere Zeit und es kam zu vielen Behinderungen und Verkürzungen des Lebens unsere Patienten. Jetzt mit diesen neuen Medikamenten denke ich, dass die Zukunft viel rosiger ist, sobald Patienten ein wirksames Medikament bekommen können, können wir die Krankheit wirklich für die Zukunft ruhig halten. Ich danke Ihnen allen für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich auf Ihre Fragen.