00:00 Obwohl es heute Nachmittag viele Informationen zu den unterschiedlichsten Themen gibt, haben Sie das Gefühl bekommen, dass die Menge an sehr wirkungsvoller Forschung zu diesen seltenen Krankheiten geradezu explodiert. Als wir die Forschungsgespräche noch vor zehn Jahren führten, waren sie bei weitem nicht annähernd mit dem Niveau und der Vielfalt der verschiedenen laufenden Studien vergleichbar.

00:23 Was ich mit dem letzten Vortrag des Tages tun wollte, ist, dies nach Hause zu bringen. Wenn Sie so wollen, haben Sie heute mehrere großartige Vorträge darüber gehört, wo wir in Bezug auf Stammzelltherapie und transverse Myelitis stehen, und diese Frage wird uns regelmäßig gestellt Basis. Deshalb möchte ich viele der Informationen, die Sie heute erhalten haben, nutzen, um Sie auf den neuesten Stand zu bringen und sie in einen Kontext zu stellen, in dem wir uns in der Zeitachse befinden. Wie können wir also therapeutische Möglichkeiten Wirklichkeit werden lassen? Eine Version davon wurde heute vorgestellt. Aber es ist wichtig, die Etappen zu durchlaufen. Das erste ist also die sogenannte präklinische Entwicklung. Sie müssen jeden Wirkstoff entwickeln, sei es eine Stammzelle oder ein Molekül, Sie müssen ihn entwickeln und testen. Und bei diesem Test müssen Sie beide nachweisen, dass es einen Grund zu der Annahme gibt, dass es wirksam sein wird.

01:14 Und dann noch ein Hundertfaches: Sie müssen so gut wie möglich beweisen, dass diese Therapie keine offensichtliche oder zu erwartende Toxizität verursacht. Deshalb wird viel Arbeit geleistet, bevor ein Wirkstoff zum ersten Mal in einen Menschen eindringt, um sicherzustellen, dass es keine unerwünschten Auswirkungen gibt. Die präklinische Entwicklung und die präklinischen Tests für jedes therapeutische Mittel können buchstäblich Jahre oder sogar Jahrzehnte dauern, um viele Probleme zu lösen, sobald man etwas hat, von dem man denkt, dass es sowohl sicher als auch wirksam ist, zumindest in den Vereinigten Staaten. Auf der ganzen Welt ist es ein wenig anders, aber es gibt viele Analogien. Aber in den Vereinigten Staaten beantragen Sie die behördliche Genehmigung bei der FDA. Sie gewähren einen sogenannten IND. Sie reichen einen IND-Antrag und einen Antrag für ein neues Prüfpräparat ein.

02:06 Sie überprüfen es. Es kann Besprechungen und Diskussionen geben, und im Grunde geben sie keine Zustimmung, verbieten es Ihnen aber nicht, so funktioniert es. Sie können also einen IND-Antrag einreichen und müssen 30 bis 40 Tage warten. Und wenn sie nicht Nein sagen, dürfen Sie weitermachen, so funktioniert es. Sie durchlaufen also diesen Prozess, der alle Ihre präklinischen Test- und präklinischen Entwicklungsdaten sowie Ihre beschriebene klinische Studie umfasst, wie Sie sie sehen. Und sie können Ihnen Fragen zu all diesen Themen stellen und Ihnen Fragen dazu stellen, wo Ihr Agent hergestellt wird. Wie hoch ist die Qualität von Charge zu Charge? Warum haben Sie sich für dieses Versuchsdesign und nicht für ein anderes Versuchsdesign entschieden? Uns gefällt nicht, wie das Ergebnis Ihre Nutzung misst, und wir mögen nicht das Alter der Bevölkerung, die Sie nutzen. Alles und jedes kann in dieser Anwendung überprüft werden, und es gibt etwas, um sicherzustellen, dass gute, sichere Wissenschaft vorankommt.

03:00 Bevor wir einfach anfangen, willige Teilnehmer allem auszusetzen, was wir uns vorstellen können. Und dann geht man in eine sogenannte Phase-XNUMX-Studie oder eine erste klinische Studie am Menschen über und Phase-XNUMX-Studien werden entworfen. In erster Linie um die Sicherheit zu messen. Und solange wir sicherstellen, dass eine Intervention, ganz gleich, ob es sich um eine Stammzelle oder ein Medikament handelt, sicher ist, geht es weiter mit den Phase-XNUMX- und Phase-XNUMX-Studien, um die Genehmigung für die Vermarktung dieser Therapie im Rest der Welt zu erhalten. Wie Sie heute bereits gesehen haben, als wir über Stammzellen sprachen, wissen wir seit Jahrzehnten von diesen Zellen. Warum dauert es also so lange, vom Wissen über eine potenziell therapeutische Intervention zu gelangen und diese in Ihrer Intervention tatsächlich für die Anwendung am Menschen bereit zu haben?

03:44 Nun, wie wir zuvor gezeigt haben, wissen wir, dass man eine pluripotente Stammzelle nehmen und eine embryonale Stammzelle in eine Schale geben kann. Warten Sie ein paar Tage und kommen Sie später wieder, und Sie werden kleine myelinisierte Neuronen und Muskel-, Herz- und Blutzellen und vielleicht einen Zahn sehen, und das ist großartig. Es ist sehr leistungsstark und sehr reproduzierbar. Aber der Trick ist, dass die meisten von uns keinen Zahn im Rückenmark haben wollen. Die meisten von uns wollen keinen Herzmuskel in unserem Gehirn. Wir möchten sicherstellen, dass wir die Entwicklung dieser Zellen so weit kontrollieren können, dass wir wissen, was passieren wird, wenn sie einem Menschen in ein Zielgewebe eingeführt werden.

04:23 Und wie bereits gezeigt wurde, besteht eine der größten Bedenken bei der Tumorentstehung darin, dass sich die Zellen auf eine Weise zu vermehren beginnen, die zunächst hilfreich erscheint, sich aber letztlich als schädlich erweist. Es ist also die Kontrolle über die Zellen, die Jahrzehnte gebraucht hat, um so weit zu reifen, dass wir wirklich anfangen können, über Versuche am Menschen zu sprechen. Wenn wir dies also im Zusammenhang mit der Remyelinisierung anwenden und Sie heute eine Version dieser Folie gesehen haben, wissen wir, dass Sie, wenn Sie mit embryonalen Stammzellen beginnen, zu einer Neuro-Vorläuferzelle gelangen können und diese sich dann in sogenannte Gliazellen differenzieren können eingeschränkte Vorläuferzellen und diese können dann Oligodendrozyten, Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und Astrozyten mit vielen verschiedenen Zellnamen bilden. Der Schlüssel liegt darin, dass Sie Oligodendrozyten-Vorläuferzellen remyelinisieren möchten, und Sie haben heute in verschiedenen Vorträgen Bilder davon gesehen, und ich war begeistert, die unterschiedlichen Herangehensweisen zu sehen, sowohl von der Förderung des Immunsystems bis hin zur Förderung Ihres eigenen endogenen Immunsystems Oligodendrozyten-Vorläuferzellen remyelinisieren jeglichen Schaden, der angerichtet wurde.

05:23 Aber auch durch Zelltherapie werden diese Zellen erzeugt und dann einem Menschen zugeführt, der sie zu Reparaturzwecken benötigt. Ein Teil der präklinischen Arbeit an Stammzelltherapien im Zusammenhang mit den Krankheiten, über die wir uns Sorgen machen, besteht darin, die Zellentwicklung durch die Oligodendrozyten-Vorläuferzellen hindurch besser kontrollieren zu können. Und dann müssen Sie das Negativ beweisen, zur FDA gehen und sagen. Ich habe Schüsseln und Schüsseln und Schüsseln mit Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und ich habe sie angeschaut. Ich habe angeschaut und ich habe angeschaut, und ich sehe keine Leberzellen oder ich sehe keine Herzzellen.

05:59 Aus regulatorischer Sicht stellt sich also die Frage, wie viele Gerichte wir jemandem anschauen lassen sollten, bis wir sicher sind, dass der Prozess funktioniert hat. Die Messlatte für die präklinische Entwicklung von Stammzellen war also sehr hoch. Der andere Teil der präklinischen Entwicklung, der heute angesprochen wurde, besteht darin, dass Sie nachweisen müssen, dass die Zellen das tun, was Sie von ihnen erwarten oder beabsichtigen. Obwohl man also in einer Schüssel sehen kann, wie diese Zellen ihre Arme nach den nackten Axonen demyelinisierter Neuronen ausstrecken und neues Myelin bilden, kann man Mäuse nehmen und das Gleiche tun, und es hat an der Ohio State wunderbare Arbeit gegeben, mit Mäusen zu arbeiten und die Remyelinisierung zu zeigen aus diesen Oligodendrozyten-Vorläuferzellen.

06:40 Sie müssen so viele mögliche Tests dieser Vorstellung durchführen, wie Sie können, um uns selbst zu beweisen, Ihnen und den Aufsichtsbehörden zu beweisen, dass die Zellen, von denen Sie behaupten, dass sie remyelinisieren, tatsächlich sowohl in einer Schale als auch in einem Tier vor ihnen remyelinisieren Gehe zu den Menschen. Wenn Sie präklinische Tests von Zellen auf Remyelinisierung durchführen, müssen Sie zwei Teile haben: Sie müssen nicht nur eine Schale, sondern ein Tiermodell der Remyelinisierung haben und die Zellen, die Sie interessieren, transplantieren. Zeigen Sie, dass sie remyelinisieren. Und dann ist da noch der zweite Teil der präklinischen Tests an denselben Tieren und vielen, vielen anderen. Sie müssen etwaige unerwünschte Auswirkungen abschätzen. Für diejenigen unter Ihnen, die an transversaler Myelitis gelitten haben, wäre es also eine echte Enttäuschung, Stammzellen in Ihr Rückenmark einzubringen und dort ein neues entzündliches Ereignis im Rückenmark auszulösen, das nicht so gut verlaufen würde, das ist nicht das, was wir anstreben .

07:38 Deshalb müssen wir sicherstellen, dass wir Protokolle haben, um diese sekundäre Entzündung zu verhindern. Ebenso müssen wir, wie bereits erwähnt, so gut wie möglich sicherstellen, dass das Risiko einer Tumorbildung so gering wie möglich ist. Das sind die Hürden, das sind die Dinge, die wir tun müssen, wenn wir die Stammzellentherapie für unsere Erkrankungen wirklich in die Realität umsetzen wollen. Was sind also die notwendigen Voraussetzungen für die behördliche Genehmigung eines IND? Sie müssen also präklinische Wirksamkeitsdaten und alle Zellkulturmodelle und Tiermodelle, worüber wir gesprochen haben, nachweisen, Sie müssen Sicherheitsdaten in einer Vielzahl unterschiedlicher Systeme mit einer Vielzahl von Tieren nachweisen.

08:15 Toxikologische Daten: Sie müssen sicherstellen, dass die Zellen, die Sie einbringen, nicht zu einer sekundären Toxizität für die Leber, die Nieren oder die weißen Blutkörperchen usw. führen. Dann müssen Sie sich die Fertigungsdaten ansehen. Sie können diese nicht einfach in Ihrer Garage anbauen und Charge für Charge anbauen und sagen, dass Sie startklar sind. Sie müssen in ganz bestimmten Einrichtungen mit ganz besonderer Qualitätssicherung durchgeführt werden. Und Sie müssen der FDA all dies und eine geplante klinische Studie vorlegen, damit sie es prüfen kann, bevor wir jemals in einen Menschen einziehen dürfen. Das ist also die Realität. Das sind die Hürden, das sind die Dinge, die wir tun müssen, wenn wir die Hoffnung auf Stammzellen wagen und mit klinischen Studien für transversale Myelitis und verwandte Erkrankungen beginnen wollen.

09:00 Also die Herausforderungen rund um das Studiendesign. Wer sollte an einer Phase-XNUMX-Studie teilnehmen? Die FDA hatte im Laufe der Jahre viele Fragen dazu, ob wir jemanden mitnehmen sollten, der sich mitten in einem akuten Ereignis befindet, oder ob wir warten sollten, bis jemand sechs Monate oder ein Jahr alt ist. Könnten Sie zu lange warten? Könnten wir eine Gelegenheit zur Reparatur verpassen? Wen schließen wir also in diese Phase-XNUMX-Studie ein? Wie liefern Sie die Zellen? Wir haben viele Daten, die besagen, dass diese Zellen, wenn ich sie in den Blutkreislauf injiziere, möglicherweise nicht genau dorthin gelangen, wo Sie sie haben möchten. Kann ich sie in die Rückenmarksflüssigkeit geben oder muss ich das tun, was Holoclar an einigen Stellen getan hat, und sie direkt in das Gewebe injizieren, an dem Sie interessiert sind, was bedeuten würde, in den Operationssaal zu gehen und eine Operation durchzuführen und Zellen in die Wirbelsäule zu injizieren Kabel.

09:42 Wie überwachen Sie die Sicherheit? Welche Tests müssen Sie durchführen, um sicherzustellen, dass Sie keine unerwünschten Auswirkungen haben? Wie überwachen Sie die Wirksamkeit? Wie beurteilen wir, ob die Zellen jemandem helfen oder nicht und wie lange sollten wir Patienten beobachten? Wenn also das Risiko einer Tumorbildung besteht, sollte ich jemanden nicht für den Rest seines Lebens begleiten, um zu sehen, ob er jemals einen Tumor entwickelt? Das sind viele der Herausforderungen. Und wenn Sie dann zu einer Phase-3-Studie kommen, nehmen Sie die Daten aus Phase 1 und verwenden diese, um die nächste zu entwerfen. Dies ist die Lebensspanne, die von einer Idee und einer Hoffnung bis zur tatsächlichen Verwirklichung von etwas reicht. Lassen Sie uns darüber sprechen, wo wir heute in dieser Entwicklungspipeline stehen, um Ihnen den Stand der Dinge im Zusammenhang mit der Stammzelltherapie zu erläutern.

10:30 Also und wann werden wir dort ankommen. Beginnen wir also mit der präklinischen Entwicklung, was bereits getan wurde, und Sie haben tatsächlich einige dieser Daten in irgendeiner Form gesehen. Heute. Wir wissen, wie man Stammzellen kontrolliert und Glia-beschränkte Vorläuferzellen erzeugt. Das Geheimnis zur Generierung dieser Zelllinien ist also kein Geheimnis mehr, sondern wird in Laboren im ganzen Land auf unterschiedliche Weise verwendet. Und es gibt sehr gute Daten, die belegen, dass man reproduzierbar einen Satz von Zellen erstellen kann, der keine anderen Zellen enthält. Sie können also das Risiko verringern, dass jemandem ein Zahn im Rückenmark wächst, wenn Sie Glia-beschränkte Vorläuferzellen aus embryonalen Zellen injizieren. Sie bleiben als gliale-beschränkte Vorläuferzellen bestehen.

11:10 Aus präklinischen Tests wissen wir, dass die daraus wachsenden Oligodendrozyten remyelinisieren. Dies wurde in Laboren an der Ohio State University und im ganzen Land gezeigt, wo wir beobachten können, wie diese Zellen herauswachsen und Myelin um ein Axon bilden und die Integrität dieses Axons wiederherstellen. Was ist mit präklinischen Tests? Wir haben also eine präklinische Entwicklung und präklinische Tests. Wir haben also versucht, in Tiermodellen der Demyelinisierung zu sehen, ob wir Myelin züchten können. Hier nur ein Beispiel, das aus einer Mausstudie mit der sogenannten Shiverer-Maus stammt. Die Shiverer-Maus hat also eine genetische Mutation, bei der sie kein Myelin bildet, und es handelt sich um eine grundsätzlich tödliche Mutation für die Maus ohne Myelin, wenn die Maus über einen bestimmten Zeitraum hinweg stirbt. Und wenn Sie sich das Gehirn ansehen, können Sie Axone sehen, aber kein Myelin.

12:02 Wenn man den Mäusen diese Glia-beschränkten Vorläuferzellen injiziert, sieht man nicht überall Blau. Das ist Myelin. Das Gehirn einer normalen Maus befindet sich also links, die Shiverer-Maus in der rechten Mitte und rechts eine Shiverer-Maus, der Stammzellen in das Gehirn injiziert wurden. Und so können Sie sehen, wie diese Stammzellen das Myelin bilden, das die Axone im Gehirn umhüllt, und nicht alle, aber mindestens 50 Prozent der Mäuse überleben und entwickeln sich. So können Sie die Maus vor der Mutation retten, die die Myelinbildung verhindert hat. Das sind also präklinische Tests, die besagen sollen, dass diese Zellen tatsächlich helfen können. Was ist mit der behördlichen Genehmigung? Um dies zu erreichen, müssen viele Tests durchgeführt werden, und eine Gruppe, die wir mit einer der Organisationen zusammenarbeiten, die an einer Linie dieser auf Glia beschränkten Vorläuferzellen namens Q-Zellen gearbeitet hat.

13:00 Wir arbeiten zusammen, um die Zulassungsanträge bei der FDA zu erstellen, wobei wir alle präklinischen Tests, alle präklinischen Entwicklungs- und klinischen Studiendesigns berücksichtigen, die wir mit der Transverse Myelitis Association und unseren Zentren zusammengestellt haben, und diese bei der FDA eingereicht. Also arbeiteten Southwestern und Q Therapeutics mit Unterstützung von SRNA zusammen und reichten den Antrag ein, der im Juli dieses Sommers von der FDA bewilligt wurde. Deshalb erteilte uns die FDA die Genehmigung, mit menschlichen Remyelinisierungsversuchen bei transversaler Myelitis fortzufahren, um diese Remyelinisierungszellen für die Phase-1-Studie in Menschen einzubringen. Wie kommen wir also von der behördlichen Genehmigung zu einer tatsächlichen Phase eins?

13:46 Nun, jemand muss dafür bezahlen. Also haben wir hart gearbeitet und gemeinsam versucht, dass dies funktioniert. Deshalb sicherte sich das CONQUER-Programm an der UT Southwestern im letzten Jahr eine Spende in Höhe von eineinhalb Millionen Dollar, um alle klinischen Teile der Phase-1-Studie zu finanzieren. SRNA hat über den Eclipse Fund und andere Mechanismen daran gearbeitet, die Kosten zur Deckung der Zusatzkosten außerhalb des UTC Houston zu erhöhen, und wir gehen davon aus, dass wir in etwa sechs Monaten mit der Registrierung beginnen können. Die Studie ist als Phase-1-Studie konzipiert und umfasst neun erwachsene Patienten mit transversaler Myelitis, deren Verletzung mehr als ein Jahr her ist und die nicht gehfähig sind. Gehen Sie mit einem unserer Neurochirurgen in den Operationssaal, injizieren Sie die Zellen direkt in das Rückenmark und achten Sie dann im Laufe der Zeit auf Sicherheit, Sicherheit, Sicherheit und Daumen. Wir hoffen natürlich auf Wirksamkeit.

14:45 Da wir heute hier sitzen und über alles sprechen, was wir im Zusammenhang mit Stammzellen besprochen haben, und wir uns in den Vorträgen seit 15 Jahren über Stammzellen unterhalten, ist es gut, der Community präsentieren zu können, dass wir tatsächlich vorgehen um den ersten Schritt zu wagen, und wir werden im Frühjahr nach Einzelpersonen suchen, die die Phase-1-Studie durchlaufen.

15:06 Für diese Arbeit braucht es also eine Gemeinschaft, es braucht eine sehr große Gemeinschaft. Es gibt niemanden, der das schafft. Als wir dieses Symposium mit den schönen Worten von Sandy über Pauline in der Geschichte, wie wir hierher gekommen sind, begannen, ist es erwähnenswert, dass Pauling regelmäßig darüber sprach und fragte, ob sie wusste, dass dies geschah. Wir führten regelmäßige Gespräche und sie war sehr gespannt auf das, was kommen würde. Es bricht uns natürlich das Herz, dass sie nicht persönlich hier ist, um zu sehen, wie dies verwirklicht wird, aber wir werden dies in ihrem Namen und im Namen der gesamten Gemeinschaft tun. Wir sind also gespannt. Wir wissen, dass es noch viel zu tun gibt, wenn es um Stammzelltherapien im Zusammenhang mit transversaler Myelitis geht. Aber irgendwann muss man einfach den Schritt wagen und beginnen, diese Methoden auf methodische und sichere Weise auszuprobieren.

16:05 Und damit werden wir im Frühjahr beginnen. So wie ich es in der letzten Präsentation getan habe, zumindest was die Crew von UT Southwestern angeht, braucht es ein unglaubliches Dorf, um diese Art von Arbeit zu erledigen. Taylor Hinojo diesen Sommer im Publikum. Also Jan, Jan hat das Sagen. Sie ist die Chefin der Phase-1-Studie und wird die nächsten zwei Jahre damit verbringen, alles zu tun, von der Sicherstellung, dass die FDA und die Aufsichtsbehörden alles haben, was sie brauchen, um sicherzustellen, dass alle unsere Patienten auf ethische und umfassende Weise versorgt werden. Wenn Sie also Fragen haben, beantworten entweder Jan oder ich diese gerne, bevor ich die Sache an Carlos übergebe, der alle Fragen beantwortet und schließt und moderiert. Ich möchte mich nur bei der Transverse Myelitis Association dafür bedanken, dass sie dies für euch zusammengestellt hat, weil ihr zwei Tage lang mutig wart, aufgetaucht seid und es bis zum Ende geschafft habt.

16:58 Vielen Dank an Chitra Krishnan und die gesamte Crew im Vorstand, sie haben in Sandy einen tollen Job gemacht, wir wissen, wie schwierig das war. Und wir waren alle so begeistert, dass Sie zu uns gekommen sind. Für uns bedeutet es viel. Wir wissen es zu schätzen und wir lieben dich.